Монотерапия талазопарибом при прогрессирующем раке молочной железы, связанном с мутацией PALB2

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный метастатический или рецидивирующий HER2-отрицательный рак молочной железы (IHC или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP).
2. Вредоносная или подозреваемая вредоносная мутация в PALB2, оцененная в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA), утвержденным секвенированием опухоли следующего поколения (NGS) или анализом зародышевой линии.
3. Женщины и мужчины ≥ 18 лет.
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
5. Все клинически значимые токсические эффекты предшествующей противораковой терапии были разрешены до степени ≤ 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (NCI CTCAE, v 5.0), за исключением алопеции и невропатии G2.
6. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.115 (КТ CAP с контрастированием и сканирование костей или позитронно-эмиссионная томография, компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с внутривенным введением контраста, необходимая в течение 28 дней после цикла 1, день 1. Если у пациентов в анамнезе имеются метастазы в головной мозг, требуется МРТ головного мозга или КТ головы с контрастом).
7. Требуется минимум 21-дневный отмыв от предыдущего лечения.
8. Отсутствие признаков прогрессирования на фоне приема платины (например, карбоплатина или цисплатина) или в течение 8 недель после последней дозы платины

9. Адекватная гематологическая функция

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мкл (≥ 1500/мм3)
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл при последнем переливании не менее чем за 14 дней до 1-го дня приема исследуемого препарата
   • Тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мкл (≥ 100 000/мм3)

10. Адекватная функция печени

    • Билирубин ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН). Исключение: при синдроме Жильбера; затем ≤ 5 раз выше ВГН.
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ), каждая ≤ 2,5 x ВГН; если нарушения функции печени обусловлены метастазами в печень, то АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН

11. Адекватная функция почек

    • креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN; или
    • Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
12. Возможность принимать пероральные препараты
13. Получил 0 3 предшествующих терапий по поводу распространенного заболевания
14. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность и быть готовы пройти дополнительные тесты мочи на беременность во время исследования. К женщинам, не имеющим детородного потенциала, относятся те, у кого не было менструального цикла в течение как минимум 1 года и уровень эстрадиола находится в постменопаузальном диапазоне, или у которых была перевязка маточных труб по крайней мере за 1 год до скрининга, или у которых была тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия.
15. WOCBP должен дать согласие на использование эффективной контрацепции начиная с C1D1 и в течение 3 месяцев после последней дозы.
16. Участники мужского пола и их партнерши детородного возраста должны быть готовы использовать соответствующий метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы.
17. Желание и возможность предоставить письменное подписанное информированное согласие после объяснения характера исследования и до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
18. Желание и способность соблюдать все процедуры обучения
19. Адекватный архивный или свежий образец опухоли из места метастатической биопсии; архивная опухоль из первичной опухоли молочной железы может быть представлена, если метастатическая биопсия недоступна и / или невозможна

Критерий исключения:

1. Рак молочной железы поддается радикальному лечению.
2. Предварительное лечение ингибитором PARP.
3. Вредоносная или предполагаемая вредоносная зародышевая или соматическая мутация гена BRCA1 или BRCA2. Пациенты с вариантами неизвестной значимости будут иметь право на участие.
4. Активные метастазы в головной мозг ИЛИ лептоменингеальный карциноматоз. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Адекватно пролеченные метастазы в головной мозг, подтвержденные исходной КТ или МРТ, которые не прогрессировали с момента предыдущих сканирований и не требуют кортикостероидов (преднизолон 5 мг/день или эквивалент разрешен) для купирования симптомов со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Повторная КТ или МРТ после выявления метастазов в ЦНС (полученная не менее чем через 2 недели после радикальной терапии) должна документировать адекватно пролеченные метастазы в головной мозг.
5. Беременные или кормящие пациенты.
6. Другие злокачественные новообразования, которые либо активны, либо по поводу которых пациентка лечилась в течение последних трех лет, за исключением немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки или молочной железы.
7. Известный активный гепатит В или гепатит С.
8. Исследуемые агенты в течение 28 дней после C1D1.
9. Лучевая терапия в течение 14 дней после C1D1.
10. Серьезная операция в течение 21 дня после C1D1.

11. Сопутствующее заболевание или состояние, которое может помешать участию в исследовании или безопасности, например любое из следующего:

    а. Активная, клинически значимая инфекция либо степени > 2 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 Национального института рака (NCI), либо требующая применения парентеральных противомикробных препаратов в течение 7 дней после C1D1.

12. Клинически значимый геморрагический диатез или коагулопатия.