Monoterapia con Talazoparib nel carcinoma mammario avanzato associato alla mutazione PALB2

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma mammario HER2 negativo metastatico o ricorrente confermato istologicamente (IHC o ibridazione fluorescente in situ (FISH) secondo le linee guida ASCO/CAP).
2. Mutazione deleteria o sospetta deleteria in PALB2 valutata da Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) approvato tumor next generation sequencing (NGS) o analisi germinale.
3. Donne e uomini di età ≥ 18 anni.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.
5. Tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente terapia antitumorale si sono risolti al Grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI CTCAE, v 5.0), ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia G2.
6. Malattia misurabile secondo RECIST v1.115 (CT CAP con mezzo di contrasto e scintigrafia ossea o tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni (PET/CT) con mezzo di contrasto EV necessario entro 28 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1. Se i pazienti hanno una storia di metastasi cerebrali, è necessaria una risonanza magnetica cerebrale o TC con mezzo di contrasto).
7. È richiesto un lavaggio minimo di 21 giorni dal trattamento precedente.
8. Nessuna evidenza di progressione con platino (ad es. carboplatino o cisplatino) o entro 8 settimane dall'ultima dose di platino

9. Adeguata funzionalità ematologica

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/μL (≥ 1.500/mm3)
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL con ultima trasfusione almeno 14 giorni prima del Giorno 1 del farmaco oggetto dello studio
   • Piastrine ≥ 100.000 cellule/μL (≥ 100.000/mm3)

10. Adeguata funzionalità epatica

    • Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale specifico (ULN). Eccezione: Se la sindrome di Gilbert; quindi ≤ 5 volte ULN.
    • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ciascuna ≤ 2,5 x ULN; se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche, allora AST e ALT ≤ 5 x ULN

11. Adeguata funzionalità renale

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN; O
    • Clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft Gault.
12. In grado di assumere farmaci per via orale
13. Ha ricevuto 0 3 terapie precedenti per malattia avanzata
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza sulle urine durante lo studio. Le donne considerate non potenzialmente fertili includono quelle che non hanno avuto il ciclo mestruale per almeno 1 anno e hanno un estradiolo nell'intervallo postmenopausale, o hanno avuto la legatura delle tube almeno 1 anno prima dello screening, o che hanno subito un'isterectomia totale o un'ooforectomia bilaterale.
15. Il WOCBP deve accettare di utilizzare una contraccezione efficace a partire da C1D1 e per 3 mesi dopo l'ultima dose.
16. I partecipanti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose.
17. Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto e firmato dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca
18. Disposto e in grado di rispettare tutte le procedure di studio
19. Archivio adeguato o campione di tumore fresco dal sito di biopsia metastatica; il tumore d'archivio dal tumore mammario primario può essere presentato se la biopsia metastatica non è disponibile e/o non fattibile

Criteri di esclusione:

1. Cancro al seno suscettibile di trattamento curativo.
2. Precedente trattamento con un inibitore di PARP.
3. Mutazione germinale o somatica del gene BRCA1 o BRCA2 deleteria o sospetta. Saranno ammissibili i pazienti con varianti di significato sconosciuto.
4. Metastasi cerebrali attive O carcinomatosi leptomeningea. ECCEZIONE: Metastasi cerebrali adeguatamente trattate documentate da TAC o risonanza magnetica al basale che non sono progredite rispetto alle scansioni precedenti e non richiedono corticosteroidi (prednisone 5 mg/die o equivalente consentito) per la gestione dei sintomi del sistema nervoso centrale (SNC). Una TC o RM ripetuta dopo l'identificazione di metastasi del SNC (ottenuta almeno 2 settimane dopo la terapia definitiva) deve documentare metastasi cerebrali adeguatamente trattate.
5. Pazienti in gravidanza o allattamento.
6. Altri tumori maligni attivi o per i quali il paziente ha ricevuto un trattamento negli ultimi tre anni, esclusi il cancro della pelle non melanoma e il carcinoma in situ della cervice o della mammella.
7. Epatite attiva B o epatite C nota.
8. Agenti investigativi entro 28 giorni da C1D1.
9. Radioterapia entro 14 giorni da C1D1.
10. Chirurgia maggiore entro 21 giorni da C1D1.

11. Malattia o condizione concomitante che interferirebbe con la partecipazione o la sicurezza dello studio, come una delle seguenti:

    UN. Infezione attiva, clinicamente significativa di grado > 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute (NCI) o che richiede l'uso di agenti antimicrobici per via parenterale entro 7 giorni da C1D1.

12. Diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia.