Monoterapia con talazoparib en el cáncer de mama avanzado asociado a la mutación PALB2

Criterios de inclusión:

1. Cáncer de mama HER2 negativo metastásico o recurrente confirmado histológicamente (IHC o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) según las pautas de ASCO/CAP).
2. Mutación nociva o sospechosa de ser nociva en PALB2 evaluada mediante la secuenciación de próxima generación (NGS) tumoral aprobada por Clinical Laboratory Improvement Enmiendas (CLIA) o el ensayo de línea germinal.
3. Mujeres y hombres ≥ 18 años.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
5. Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior contra el cáncer se resolvieron a Grado ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (NCI CTCAE, v 5.0), excepto la alopecia y la neuropatía G2.
6. Enfermedad medible según RECIST v1.115 (CT CAP con contraste y gammagrafía ósea o tomografía computarizada por emisión de positrones (PET/CT) con contraste intravenoso necesario dentro de los 28 días del Ciclo 1 Día 1. Si los pacientes tienen antecedentes de metástasis cerebrales, se requiere una resonancia magnética del cerebro o una tomografía computarizada de la cabeza con contraste).
7. Se requiere un lavado mínimo de 21 días del tratamiento anterior.
8. Sin evidencia de progresión con platino (p. ej., carboplatino o cisplatino) o dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis de platino

9. Función hematológica adecuada

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL (≥ 1500/mm3)
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl con la última transfusión al menos 14 días antes del día 1 del fármaco del estudio
   • Plaquetas ≥ 100 000 células/μL (≥ 100 000/mm3)

10. Función hepática adecuada

    • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior institucional específico de la normalidad (LSN). Excepción: si el síndrome de Gilbert; entonces ≤ 5 veces ULN.
    • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) cada una ≤ 2,5 x LSN; si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepáticas, entonces AST y ALT ≤ 5 x ULN

11. Función renal adecuada

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; o
    • Depuración de creatinina calculada > 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft Gault.
12. Capaz de tomar medicamentos orales.
13. Recibió 0 3 terapias previas para enfermedad avanzada
14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa y estar dispuestas a realizarse pruebas de embarazo en orina adicionales durante el estudio. Las mujeres que no se consideran en edad fértil incluyen aquellas que no han tenido períodos menstruales durante al menos 1 año y tienen un estradiol en el rango posmenopáusico, o que han tenido ligadura de trompas al menos 1 año antes de la selección, o que se han sometido a una histerectomía total o a una ovariectomía bilateral.
15. WOCBP debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz a partir de C1D1 y durante 3 meses después de la última dosis.
16. Los participantes masculinos y sus parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
17. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito y firmado después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
18. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
19. Muestra de tumor reciente o de archivo adecuada del sitio de biopsia metastásico; Se puede enviar un tumor de archivo del tumor de mama primario si la biopsia metastásica no está disponible o no es factible.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de mama susceptible de tratamiento curativo.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
3. Mutación del gen BRCA1 o BRCA2 somática o de línea germinal nociva o sospechosa de ser nociva. Los pacientes con variantes de significado desconocido serán elegibles.
4. Metástasis cerebrales activas O carcinomatosis leptomeníngea. EXCEPCIÓN: metástasis cerebrales adecuadamente tratadas documentadas mediante tomografía computarizada o resonancia magnética de referencia que no han progresado desde exploraciones anteriores y no requieren corticosteroides (prednisona 5 mg/día o equivalente permitido) para el manejo de los síntomas del sistema nervioso central (SNC). Una CT o MRI repetida después de la identificación de metástasis en el SNC (obtenidas al menos 2 semanas después de la terapia definitiva) debe documentar metástasis cerebrales tratadas adecuadamente.
5. Pacientes embarazadas o lactantes.
6. Otras neoplasias malignas que estén activas o para las cuales la paciente haya recibido tratamiento en los últimos tres años, excepto cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino o mama.
7. Hepatitis B o hepatitis C activa conocida.
8. Agentes en investigación dentro de los 28 días de C1D1.
9. Radioterapia dentro de los 14 días de C1D1.
10. Cirugía mayor dentro de los 21 días de C1D1.

11. Enfermedad o condición concurrente que podría interferir con la participación en el estudio o la seguridad, como cualquiera de las siguientes:

    a. Infección activa, clínicamente significativa, ya sea de grado > 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v5.0 o que requiere el uso de agentes antimicrobianos parenterales dentro de los 7 días posteriores a la C1D1.

12. Diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía.