Talazoparib-Monotherapie bei PALB2-Mutations-assoziiertem fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter metastasierter oder rezidivierender HER2-negativer Brustkrebs (IHC oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) gemäß ASCO/CAP-Richtlinien).
2. Schädliche oder vermutete schädliche Mutation in PALB2, bewertet durch Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) genehmigtes Tumor Next Generation Sequencing (NGS) oder Keimbahn-Assay.
3. Frauen und Männer ≥ 18 Jahre.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
5. Alle klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie wurden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0 (NCI CTCAE, v 5.0), mit Ausnahme von Alopezie und G2-Neuropathie auf Grad ≤ 1 abgesenkt.
6. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.115 (CT CAP mit Kontrastmittel und Knochenscan oder Positronen-Emissions-Tomographie Computertomographie (PET/CT) mit IV-Kontrast erforderlich innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1. Bei Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte ist ein MRT-Gehirn oder ein CT-Kopf mit Kontrastmittel erforderlich).
7. Eine Auswaschzeit von mindestens 21 Tagen nach vorheriger Behandlung ist erforderlich.
8. Keine Anzeichen einer Progression unter Platin (z. B. Carboplatin oder Cisplatin) oder innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Platindosis

9. Angemessene hämatologische Funktion

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/μl (≥ 1.500/mm3)
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl mit letzter Transfusion mindestens 14 Tage vor Tag 1 der Studienmedikation
   • Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/μl (≥ 100.000/mm3)

10. Ausreichende Leberfunktion

    • Bilirubin ≤ 1,5-fache der spezifischen institutionellen Obergrenze des Normalwertes (ULN). Ausnahme: Wenn Gilbert-Syndrom; dann ≤ 5 mal ULN.
    • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) jeweils ≤ 2,5 x ULN; wenn Leberfunktionsstörungen auf Lebermetastasen zurückzuführen sind, dann AST und ALT ≤ 5 x ULN

11. Ausreichende Nierenfunktion

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; oder
    • Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
12. Kann orale Medikamente einnehmen
13. Erhielt 0 3 vorherige Therapien für eine fortgeschrittene Erkrankung
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Studie zusätzliche Urin-Schwangerschaftstests durchzuführen. Als nicht gebärfähig gelten Frauen, die seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation hatten und einen Östradiolwert im postmenopausalen Bereich haben oder mindestens 1 Jahr vor dem Screening eine Tubenligatur hatten oder sich einer totalen Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben.
15. WOCBP muss zustimmen, ab C1D1 und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden.
16. Männliche Teilnehmer und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden.
17. Bereit und in der Lage, eine schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, nachdem die Art der Studie erklärt wurde, und vor allen forschungsbezogenen Verfahren
18. Bereit und in der Lage, alle Studienverfahren einzuhalten
19. Ausreichende archivierte oder frische Tumorprobe von der metastatischen Biopsiestelle; Archivtumor des primären Brusttumors kann eingereicht werden, wenn eine metastatische Biopsie nicht verfügbar und/oder nicht durchführbar ist

Ausschlusskriterien:

1. Brustkrebs, der einer kurativen Behandlung zugänglich ist.
2. Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer.
3. Schädliche oder vermutete schädliche Keimbahn- oder somatische BRCA1- oder BRCA2-Genmutation. Patienten mit Varianten unbekannter Signifikanz sind geeignet.
4. Aktive Hirnmetastasen ODER leptomeningeale Karzinomatose. AUSNAHME: Angemessen behandelte Hirnmetastasen, die durch CT- oder MRT-Scan zu Studienbeginn dokumentiert wurden, die seit früheren Scans nicht fortgeschritten sind und keine Kortikosteroide (Prednison 5 mg/Tag oder Äquivalent erlaubt) zur Behandlung von Symptomen des Zentralnervensystems (ZNS) erfordern. Eine erneute CT oder MRT nach Nachweis von ZNS-Metastasen (erhalten mindestens 2 Wochen nach definitiver Therapie) muss adäquat behandelte Hirnmetastasen dokumentieren.
5. Schwangere oder stillende Patienten.
6. Andere bösartige Erkrankungen, die entweder aktiv sind oder für die der Patient in den letzten drei Jahren behandelt wurde, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
7. Bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C.
8. Prüfagenten innerhalb von 28 Tagen nach C1D1.
9. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach C1D1.
10. Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach C1D1.

11. Gleichzeitige Erkrankung oder Zustand, der die Teilnahme an der Studie oder die Sicherheit beeinträchtigen würde, wie z. B. einer der folgenden:

    A. Aktive, klinisch signifikante Infektion, entweder Grad > 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 des National Cancer Institute (NCI) oder die Verwendung von parenteralen antimikrobiellen Mitteln innerhalb von 7 Tagen nach C1D1 erforderlich.

12. Klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie.