Испытание фазы III по оценке эффективности и безопасности PXT3003 у пациентов с CMT1A (PREMIER)

Двойной слепой период лечения

Критерии включения:

1. Мужчины и небеременные женщины в возрасте от 16 до 65 лет с генетически подтвержденным диагнозом CMT1A. Примечания: а) Отчет о генетическом тесте, подтверждающем дупликацию PMP22 и, следовательно, диагноз CMT1A, должен быть доступен в истории болезни субъекта в клиническом центре. б) При отсутствии в медицинской карте субъекта отчета о генетическом тесте, подтверждающем дупликацию PMP22, необходимо провести подтверждающий генетический тест через центральную лабораторию в рамках скрининга. c) В исключительном случае, когда субъект был рандомизирован для участия в исследовании без соответствия пунктам (a) или (b), будет проведен внеплановый подтверждающий генетический тест. В случае отрицательного результата генетического теста субъект будет исключен из исследования.
2. Способен предоставить письменное информированное согласие/согласие и соблюдать процедуры исследования.
3. Тяжесть легкой и средней степени тяжести оценивается по шкале CMTNS-V2 >2 и ≤18.
4. Мышечная слабость, по крайней мере, при тыльном сгибании стопы при клинической оценке.
5. Время проведения моторики локтевого нерва не менее 15 м/с.
6. Если вы принимаете прописанные психоактивные препараты (например, антидепрессанты, стимуляторы, транквилизаторы, противоэпилептические средства) для CMT1A, следует принимать стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до рандомизации, которую не планируется изменять.
7. Если вы принимаете прописанные или отпускаемые без рецепта обезболивающие препараты (например, парацетамол/ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты) для CMT1A, следует принимать стабильную дозу в течение как минимум 2 недель до рандомизации, что не планируется измененный.

8. Если женщина, субъект должен быть: (а) хирургически стерилизован посредством гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней перевязки маточных труб; или (b) детородного возраста и с использованием метода контроля над рождаемостью, такого как:

   • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции:

     • Оральный
     • интравагинальный
     • Трансдермальный

   • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции:

     • Оральный
     • Инъекционный
     • Имплантируемый
   • Внутриматочная спираль
   • Внутриматочная гормон-высвобождающая система
   • Двусторонняя трубная окклюзия
   • Вазэктомированный партнер
   • Сексуальное воздержание или (c) Отсутствие детородного потенциала (т. е. отсутствие менструаций в течение ≥ 12 месяцев подряд без какой-либо другой основной медицинской причины)
9. Если это мужчина, субъект должен был пройти вазэктомию или должен использовать надежный метод контроля над рождаемостью со своим партнером или полное воздержание от половых контактов. Субъект должен согласиться продолжать использовать выбранный им метод контроля над рождаемостью со своим сексуальным партнером во время исследования и в течение 120 дней после завершения исследования.

Критерий исключения:

1. Субъекты, ранее участвовавшие в любом исследовании PXT3003.
2. Субъекты, живущие в одном доме и включенные в исследование PXT3003 (из-за потенциального отсутствия надлежащего хранилища для исследуемого материала, риска смешивания методов лечения и возможного раскрытия слепого метода).
3. СМТ любого подтипа, кроме 1А.
4. ОНЛС 0 баллов.
5. Известные клинически значимые моторные или сенсорные нарушения, вторичные по другой неврологической причине (например, диабет, алкоголь, сосудистые, аутоиммунные, неопластические, нейродегенеративные, вирус иммунодефицита человека и т. д.). Примечание: субъекты с диагнозом односторонний синдром запястного канала по крайней мере за 1 год до скринингового визита, который не имеет симптомов на момент скринингового визита, не будут исключены из участия в этом исследовании.
6. Субъекты, перенесшие какое-либо хирургическое вмешательство или имеющие сопутствующее заболевание (например, тяжелый артроз), снижающее подвижность голеностопного сустава или запястья, что, по мнению исследователя, затрудняет оценку эффективности лечения. Примечание: субъекты с хирургическим восстановлением одностороннего туннельного синдрома запястья не будут исключены из участия в этом исследовании.
7. Известная периферическая невропатия, миопатия или нервно-мышечное расстройство любого другого типа. Примечание: субъекты с диагнозом односторонний синдром запястного канала по крайней мере за 1 год до скринингового визита, который не имеет симптомов на момент скринингового визита, не будут исключены из участия в этом исследовании.
8. Любое другое клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, могло бы ввести в заблуждение, увеличить риск субъекта или помешать успешному участию или завершению исследования.
9. Известная гиперчувствительность или непереносимость PXT3003 (или соответствующего плацебо), включая любой из его активных ингредиентов (баклофен, налтрексон или сорбит) и/или любой из его вспомогательных веществ (ацетатный буфер, метилпарагидроксибензоат натрия, пропилпарагидроксибензоат натрия или изоамилацетат) .
10. Сопутствующее лечение, включая, помимо прочего, баклофен, налтрексон, сорбитол (фармацевтическая форма), опиоиды, сильнодействующие депрессанты центральной нервной системы (такие как барбитураты, бензодиазепины длительного действия и нейролептики) и потенциально нейротоксические препараты, такие как амиодарон, хлорохин и химиотерапевтические препараты. способны вызывать периферическую невропатию. Могут быть включены субъекты, способные прекратить прием этих препаратов по крайней мере за 2 недели до рандомизации и на время исследования. Субъекты с положительным результатом анализа мочи на наркотики во время базового визита будут исключены, за исключением разрешенного использования кодеина и бензодиазепинов.
11. История порфирии.
12. Диагноз или история расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, согласно критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, 5-е издание, в течение последних 12 месяцев.
13. Медицинское или рекреационное употребление марихуаны за 3 месяца до скринингового визита.
14. Активное суицидальное поведение (например, любые суицидальные попытки в течение последних 12 месяцев или любое текущее суицидальное намерение, включая план, по оценке C SSRS «ДА» на вопросы 4 или 5; и/или на основании клинической оценки исследователем ).
15. В настоящее время активная большая депрессия, что определяется по шкале Beck Depression Inventory-II (BDI-II) ≥20 баллов.
16. В настоящее время кормит грудью, беременна или планирует забеременеть во время исследования.
17. Уровни аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы.
18. Значительная почечная недостаточность, определяемая по скорости клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин.
19. Субъект участвовал в исследовании исследуемого препарата или устройства в течение 30 дней до визита для скрининга или планирует участвовать в исследовании исследуемого препарата или устройства в ходе этого исследования.
20. Субъект является иждивенцем и/или родственником Спонсора или Главного исследователя.

OLE-период

Критерии включения:

1. Способен предоставить письменное информированное согласие/согласие и соблюдать процедуры исследования.

2. Если женщина, субъект должен быть (а) хирургически стерилизован посредством гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней перевязки маточных труб; или (b) детородного возраста и с использованием метода контроля над рождаемостью, такого как:

   • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции:

     • Оральный
     • интравагинальный
     • Трансдермальный

   • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции:

     • Оральный
     • Инъекционный
     • Имплантируемый
   • ВМС
   • ВМС
   • Двусторонняя трубная окклюзия
   • Вазэктомированный партнер
   • Сексуальное воздержание или (c) отсутствие детородного потенциала (т.е. отсутствие менструаций в течение ≥12 месяцев подряд без какой-либо другой основной медицинской причины).
3. Если это мужчина, субъект должен был пройти вазэктомию или должен использовать надежный метод контроля над рождаемостью со своим партнером или полное воздержание от половых контактов. Субъект должен согласиться продолжать использовать выбранный им метод контроля над рождаемостью со своим сексуальным партнером во время исследования и в течение 120 дней после завершения исследования.

Критерий исключения:

1. Любое клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может быть мешающим фактором, может увеличить риск субъекта или может помешать успешному участию или завершению исследования.
2. Сопутствующее лечение, включая, помимо прочего, баклофен, налтрексон, сорбитол (фармацевтическая форма), отличная от PXT3003, принимаемая в период двойного слепого лечения в этом исследовании, опиоиды, сильнодействующие депрессанты ЦНС (такие как барбитураты, бензодиазепины длительного действия и нейролептики), и потенциально нейротоксичные препараты, такие как амиодарон, хлорохин и химиотерапевтические препараты, способные вызывать периферическую невропатию. Могут быть включены субъекты, способные прекратить прием этих препаратов по крайней мере за 2 недели до рандомизации и на время исследования.
3. Диагноз или история расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, по критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам-5ᵗʰ Edition в течение последних 12 месяцев.
4. Активное суицидальное поведение (например, любые попытки самоубийства в течение последних 12 месяцев или любое текущее суицидальное намерение, включая план, согласно оценке C-SSRS «ДА» по ​​вопросам 4 или 5; и/или на основании клинической оценки, проведенной следователь).
5. В настоящее время активная большая депрессия, что определяется по шкале BDI-II ≥20.
6. В настоящее время кормит грудью, беременна или планирует забеременеть во время исследования.
7. Уровни АЛТ или АСТ более чем в 2 раза превышают ВГН по сравнению с исходным уровнем.
8. Расчетная СКФ менее 50 мл/мин.

Примечание. PXT3003 будет выдан всем субъектам до того, как будут получены результаты лабораторных исследований, и если результаты лабораторных исследований выходят за допустимые пределы, т. е. субъект соответствует критериям исключения, субъекту будет немедленно предложено прекратить прием PXT3003. Один повторный тест в течение 4 недель может быть проведен по согласованию с медицинским монитором, если обнаружены какие-либо из вышеперечисленных лабораторных отклонений. В случае определения приемлемости после повторного тестирования субъекты возобновят прием половинной дозы PXT3003 в течение 2 недель.