Fase III-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van PXT3003 bij CMT1A-patiënten (PREMIER)

Dubbelblinde behandelingsperiode

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke en niet-zwangere vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 16 tot 65 jaar met een genetisch bewezen diagnose van CMT1A. Opmerkingen: a) Een rapport van een genetische test die PMP22-duplicatie bevestigt en dus een diagnose van CMT1A moet beschikbaar zijn in het patiëntendossier op de klinische locatie. b) Bij afwezigheid van een rapport van een genetische test die PMP22-duplicatie bevestigt in het medisch dossier van de proefpersoon, moet een bevestigende genetische test worden uitgevoerd via het centrale laboratorium als onderdeel van de screening. c) In het uitzonderlijke geval dat de proefpersoon gerandomiseerd werd in de studie zonder te voldoen aan (a) of (b), zal een ongeplande bevestigende genetische test worden uitgevoerd. Bij een negatief genetisch testresultaat wordt de proefpersoon uit het onderzoek teruggetrokken.
2. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming / instemming te geven en te voldoen aan onderzoeksprocedures.
3. Milde tot matige ernst beoordeeld door een CMTNS-V2-score >2 en ≤18.
4. Spierzwakte in ten minste dorsiflexie van de voet bij klinische beoordeling.
5. Motorische geleidingstijd van de nervus ulnaris van ten minste 15 m/s.
6. Als u voorgeschreven psychoactieve geneesmiddelen gebruikt (bijv. antidepressiva, stimulerende middelen, kalmerende middelen, anti-epileptica) voor CMT1A, moet u gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis hebben, die niet zal worden gewijzigd.
7. Als u voorgeschreven of vrij verkrijgbare pijnstillende medicijnen (bijv. paracetamol/paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) gebruikt voor CMT1A, moet u gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis hebben, wat niet gepland is veranderd.

8. Als het een vrouw is, moet de proefpersoon: (a) chirurgisch gesteriliseerd zijn via hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders; of (b) in de vruchtbare leeftijd en het gebruik van een anticonceptiemethode zoals:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie:

     • Mondeling
     • intravaginaal
     • transdermaal

   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie:

     • Mondeling
     • injecteerbaar
     • Implanteerbaar
   • Spiraaltje
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem
   • Bilaterale occlusie van de eileiders
   • Gesteriliseerde partner
   • Seksuele onthouding of (c) Niet vruchtbaar (d.w.z. geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder enige andere onderliggende medische oorzaak)
9. Als het een man is, moet de proefpersoon een vasectomie hebben ondergaan of moet hij een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken met zijn partner of moet hij zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap. De proefpersoon moet ermee instemmen om tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen na voltooiing van het onderzoek de geselecteerde anticonceptiemethode met zijn seksuele partner te blijven gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die eerder deelnamen aan een PXT3003-onderzoek.
2. Proefpersonen die in hetzelfde huishouden wonen en deelnamen aan een PXT3003-onderzoek (vanwege een mogelijk gebrek aan voldoende opslagruimte voor onderzoeksmateriaal, het risico van gemengde behandelingen en mogelijke deblindering).
3. CMT van een ander subtype dan 1A.
4. ONLS-score van 0.
5. Bekende klinisch significante motorische of sensorische afwijkingen die secundair zijn aan een andere neurologische oorzaak (bijv. diabetes, alcohol, vasculaire, auto-immuun-, neoplastische, neurodegeneratieve, humaan immunodeficiëntievirus, enz.). Opmerking: proefpersonen met de diagnose unilateraal carpaaltunnelsyndroom ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, dat wil zeggen asymptomatisch op het moment van het screeningsbezoek, zullen niet worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek.
6. Proefpersonen die een operatie hebben ondergaan of een bijkomende aandoening hebben (bijv. ernstige artrose) die de beweeglijkheid van de enkel of pols vermindert, waardoor het naar de mening van de onderzoeker moeilijk is om de werkzaamheid van de behandeling te beoordelen. Opmerking: proefpersonen met chirurgisch herstel van eenzijdig carpeltunnelsyndroom zullen niet worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek.
7. Bekende perifere neuropathie, myopathie of een andere soort neuromusculaire aandoening. Opmerking: proefpersonen met de diagnose unilateraal carpaaltunnelsyndroom ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, dat wil zeggen asymptomatisch op het moment van het screeningsbezoek, zullen niet worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek.
8. Elke andere klinisch significante en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, verwarrend kan zijn, het risico van de proefpersoon kan vergroten of een succesvolle deelname aan of voltooiing van het onderzoek kan verhinderen.
9. Bekende overgevoeligheid of intolerantie voor PXT3003 (of overeenkomende placebo), inclusief een van de actieve ingrediënten (baclofen, naltrexon of sorbitol) en/of een van de hulpstoffen (acetaatbuffer, natriummethylparahydroxybenzoaat, natriumpropylparahydroxybenzoaat of isoamylacetaat) .
10. Gelijktijdige behandelingen, waaronder maar niet beperkt tot baclofen, naltrexon, sorbitol (farmaceutische vorm), opioïden, krachtige depressiva van het centrale zenuwstelsel (zoals barbituraten, langwerkende benzodiazepines en neuroleptica) en mogelijk neurotoxische geneesmiddelen zoals amiodaron, chloroquine en chemotherapeutica in staat om perifere neuropathie te veroorzaken. Proefpersonen die in staat zijn om deze medicijnen ten minste 2 weken voor randomisatie en voor de duur van het onderzoek te stoppen, kunnen worden opgenomen. Proefpersonen met een positieve urinedrugscreening bij Baseline Visit zullen worden uitgesloten, behalve voor toegestaan ​​gebruik van codeïne en benzodiazepinen.
11. Geschiedenis van porfyrie.
12. Diagnose of voorgeschiedenis van een stoornis in het gebruik van middelen volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition in de afgelopen 12 maanden.
13. Medisch of recreatief gebruik van marihuana in de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
14. Actieve suïcidaliteit (bijv. zelfmoordpogingen in de afgelopen 12 maanden of huidige suïcidale intenties, inclusief een plan, zoals beoordeeld door de C SSRS-score van "JA" op vraag 4 of 5; en/of gebaseerd op klinische evaluatie door de onderzoeker ).
15. Momenteel actieve ernstige depressie, zoals bepaald door een Beck Depression Inventory-II (BDI-II) score ≥20.
16. Momenteel borstvoeding gevend, zwanger of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek.
17. Alanine-aminotransferase- of aspartaataminotransferase-niveaus hoger dan 2 keer de bovengrens van normaal.
18. Significante nierinsufficiëntie zoals bepaald door een glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 50 ml/min.
19. Proefpersoon heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek deelgenomen aan een onderzoek naar geneesmiddelen of hulpmiddelen of is van plan om in de loop van dit onderzoek deel te nemen aan een onderzoek naar geneesmiddelen of hulpmiddelen.
20. Proefpersoon is afhankelijk en/of familielid van de Sponsor of Hoofdonderzoeker.

OLE-periode

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming / instemming te geven en te voldoen aan onderzoeksprocedures.

2. Als het een vrouw is, moet de proefpersoon (a) chirurgisch worden gesteriliseerd via hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders; of (b) in de vruchtbare leeftijd en het gebruik van een anticonceptiemethode zoals:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie:

     • Mondeling
     • intravaginaal
     • transdermaal

   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie:

     • Mondeling
     • injecteerbaar
     • Implanteerbaar
   • spiraaltje
   • IUS
   • Bilaterale occlusie van de eileiders
   • Gesteriliseerde partner
   • Seksuele onthouding of (c) niet vruchtbaar zijn (dwz geen menstruatie gedurende ≥12 opeenvolgende maanden zonder enige andere onderliggende medische oorzaak).
3. Als het een man is, moet de proefpersoon een vasectomie hebben ondergaan of moet hij een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken met zijn partner of moet hij zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap. De proefpersoon moet ermee instemmen om tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen na voltooiing van het onderzoek de geselecteerde anticonceptiemethode met zijn seksuele partner te blijven gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke klinisch significante en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een verwarrende factor zou kunnen zijn, het risico van de proefpersoon kan verhogen of succesvolle deelname aan of voltooiing van het onderzoek kan verhinderen.
2. Gelijktijdige behandelingen inclusief maar niet beperkt tot baclofen, naltrexon, sorbitol (farmaceutische vorm) anders dan PXT3003 genomen in de dubbelblinde behandelingsperiode van deze studie, opioïden, krachtige CZS-depressiva (zoals barbituraten, langwerkende benzodiazepinen en neuroleptica), en mogelijk neurotoxische geneesmiddelen zoals amiodaron, chloroquine en chemotherapeutica die perifere neuropathie kunnen veroorzaken. Proefpersonen die in staat zijn om deze medicijnen ten minste 2 weken voor randomisatie en voor de duur van het onderzoek te stoppen, kunnen worden opgenomen.
3. Diagnose of voorgeschiedenis van een stoornis in het gebruik van middelen volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5ᵗʰ Edition in de afgelopen 12 maanden.
4. Actieve suïcidaliteit (bijv. zelfmoordpogingen in de afgelopen 12 maanden of een huidige suïcidale intentie, inclusief een plan, zoals beoordeeld door de C-SSRS-score van "JA" op vraag 4 of 5; en/of gebaseerd op klinische evaluatie door de onderzoeker).
5. Momenteel actieve ernstige depressie, zoals bepaald door een BDI-II-score ≥20.
6. Momenteel borstvoeding gevend, zwanger of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek.
7. ALAT- of ASAT-waarden hoger dan 2 × ULN ten opzichte van de uitgangswaarde.
8. Geschatte GFR van minder dan 50 ml/min.

Opmerking: PXT3003 wordt aan alle proefpersonen verstrekt voordat de laboratoriumresultaten beschikbaar zijn, en als de laboratoriumresultaten buiten het bereik vallen, dwz de proefpersoon voldoet aan de uitsluitingscriteria, wordt de proefpersoon onmiddellijk opgeroepen om te stoppen met het gebruik van PXT3003. Bij constatering van bovenstaande laboratoriumafwijkingen kan in overleg met de Medische Monitor één heronderzoek binnen 4 weken worden uitgevoerd. Als na de hertest wordt vastgesteld of de proefpersoon in aanmerking komt, zullen de proefpersonen opnieuw 2 weken lang de halve dosis PXT3003 innemen.