Fas III-studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten för PXT3003 på CMT1A-patienter (PREMIER)

Dubbelblind behandlingsperiod

Inklusionskriterier:

1. Manliga och icke-gravida kvinnliga försökspersoner i åldern 16 till 65 år med en genetiskt bevisad diagnos av CMT1A. Anmärkningar: a) En rapport om ett genetiskt test som bekräftar PMP22-duplicering och därför en diagnos av CMT1A måste finnas tillgänglig i försökspersonens journal på den kliniska platsen. b) I avsaknad av rapport om genetiskt test som bekräftar PMP22-duplicering i försökspersonens journal ska ett bekräftande genetiskt test utföras via centrallaboratoriet som en del av Screening. c) I det exceptionella fallet då försökspersonen randomiserades till studien utan möte (a) eller (b), kommer ett oplanerat bekräftande genetiskt test att utföras. I händelse av ett negativt genetiskt testresultat kommer försökspersonen att dras ur studien.
2. Kunna ge skriftligt informerat samtycke/samtycke och följa studieprocedurer.
3. Mild till måttlig svårighetsgrad bedömd med en CMTNS-V2-poäng >2 och ≤18.
4. Muskelsvaghet vid åtminstone fotdorsalflexion vid klinisk bedömning.
5. Ulnar nervmotorisk ledningstid på minst 15 m/s.
6. Om du tar förskrivna psykoaktiva läkemedel (t.ex. antidepressiva medel, stimulantia, lugnande medel, antiepileptika) för CMT1A, bör du ha en stabil dos i minst 4 veckor före randomisering, vilket inte är planerat att ändras.
7. Om du tar receptbelagda eller receptfria smärtstillande läkemedel (t.ex. paracetamol/acetaminophen, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) för CMT1A, bör du ha en stabil dos i minst 2 veckor före randomisering, vilket inte är planerat att vara ändrats.

8. Om hon är kvinna måste patienten: (a) steriliseras kirurgiskt via hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral äggledarligation; eller (b) av fertil ålder och använder en preventivmetod såsom:

   • Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning:

     • Oral
     • Intravaginalt
     • Transdermal

   • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning:

     • Oral
     • Injicerbar
     • Implanterbar
   • Spiral
   • Intrauterint hormonfrisättande system
   • Bilateral tubal ocklusion
   • Vasektomerad partner
   • Sexuell avhållsamhet eller (c) av icke-fertil ålder (d.v.s. ingen mens under ≥ 12 månader i följd utan någon annan underliggande medicinsk orsak)
9. Om man är man, måste försökspersonen ha genomgått en vasektomi eller måste använda en pålitlig metod för preventivmedel med sin partner eller total avhållsamhet från samlag. Försökspersonen måste gå med på att fortsätta använda sin valda preventivmetod med sin sexpartner under studien och i 120 dagar efter studiens slutförande.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner som tidigare varit inskrivna i någon PXT3003-studie.
2. Försökspersoner som bor i samma hushåll och inskrivna i en PXT3003-studie (på grund av potentiell brist på adekvat förvaring för studiematerial, risk för att blanda behandlingar och potentiell avblindning).
3. CMT av någon annan undertyp än 1A.
4. ONLS poäng på 0.
5. Kända kliniskt signifikanta motoriska eller sensoriska abnormiteter sekundära till en annan neurologisk orsak (t.ex. diabetes, alkohol, vaskulär, autoimmun, neoplastisk, neurodegenerativ, humant immunbristvirus, etc.). Obs: försökspersoner med diagnosen unilateralt karpaltunnelsyndrom minst 1 år före screeningbesöket, vilket är asymtomatiskt vid tidpunkten för screeningbesöket, kommer inte att uteslutas från att delta i denna studie.
6. Försökspersoner som har genomgått någon operation eller har en samtidig störning (t.ex. svår artros) som minskar rörligheten i fotleden eller handleden gör det, enligt utredarens åsikt, svårt att bedöma effekten av behandlingen. Obs: försökspersoner med kirurgisk reparation av unilateralt karpeltunnelsyndrom kommer inte att uteslutas från att delta i denna studie.
7. Känd perifer neuropati, myopati eller neuromuskulär störning av något annat slag. Obs: försökspersoner med diagnosen unilateralt karpaltunnelsyndrom minst 1 år före screeningbesöket, vilket är asymtomatiskt vid tidpunkten för screeningbesöket, kommer inte att uteslutas från att delta i denna studie.
8. Alla andra kliniskt signifikanta och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan vara en förvirring, kan öka patientens risk eller kan förhindra framgångsrikt deltagande eller slutförande av studien.
9. Känd överkänslighet eller intolerans mot PXT3003 (eller matchande placebo), inklusive någon av dess aktiva ingredienser (baklofen, naltrexon eller sorbitol) och/eller något av dess hjälpämnen (acetatbuffert, natriummetylparahydroxibensoat, natriumpropylparahydroxibensoat eller isoamylacetat) .
10. Samtidig behandling inklusive men inte begränsat till baklofen, naltrexon, sorbitol (läkemedelsform), opioider, potenta medel som dämpar centrala nervsystemet (som barbiturater, långverkande bensodiazepiner och neuroleptika) och potentiellt neurotoxiska läkemedel som amiodaron, klorokin och kemoterapeutika kan inducera perifer neuropati. Försökspersoner som kan sluta med dessa mediciner minst 2 veckor före randomisering och under studiens varaktighet kan inkluderas. Försökspersoner med positiv urinläkemedelsscreening vid baslinjebesöket kommer att exkluderas, förutom tillåten användning av kodein och bensodiazepiner.
11. Historia om porfyri.
12. Diagnos eller historia av missbruksstörning enligt kriterierna för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5:e upplagan under de senaste 12 månaderna.
13. Medicinsk eller rekreationsanvändning av marijuana under de tre månaderna före screeningbesöket.
14. Aktiv suicidalitet (t.ex. alla självmordsförsök under de senaste 12 månaderna eller någon aktuell självmordsuppsåt, inklusive en plan, bedömd av C SSRS-poängen "JA" på frågorna 4 eller 5; och/eller baserat på klinisk utvärdering av utredaren ).
15. För närvarande aktiv allvarlig depression, bestämt av en Beck Depression Inventory-II (BDI-II) poäng ≥20.
16. Ammar för närvarande, gravid eller planerar att bli gravid under studien.
17. Nivåer av alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas som är högre än 2 gånger den övre normalgränsen.
18. Signifikant nedsatt njurfunktion som bestäms av glomerulär filtrationshastighet på mindre än 50 ml/min.
19. Försökspersonen har deltagit i en prövningsläkemedels- eller enhetsstudie inom 30 dagar före screeningbesöket eller planerar att delta i en prövningsläkemedels- eller enhetsstudie under studiens gång.
20. Försökspersonen är anhörig och/eller släkting till sponsorn eller huvudutredaren.

OLE-period

Inklusionskriterier:

1. Kunna ge skriftligt informerat samtycke/samtycke och följa studieprocedurer.

2. Om hon är kvinna måste patienten (a) steriliseras kirurgiskt via hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral äggledarligation; eller (b) av fertil ålder och använder en preventivmetod såsom:

   • Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning:

     • Oral
     • Intravaginalt
     • Transdermal

   • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning:

     • Oral
     • Injicerbar
     • Implanterbar
   • IUD
   • JAG OSS
   • Bilateral tubal ocklusion
   • Vasektomerad partner
   • Sexuell avhållsamhet eller (c) av icke-fertil ålder (dvs ingen mens under ≥12 månader i följd utan någon annan underliggande medicinsk orsak).
3. Om man är man, måste försökspersonen ha genomgått en vasektomi eller måste använda en pålitlig metod för preventivmedel med sin partner eller total avhållsamhet från samlag. Försökspersonen måste gå med på att fortsätta använda sin valda preventivmetod med sin sexpartner under studien och i 120 dagar efter studiens slutförande.

Exklusions kriterier:

1. Varje kliniskt signifikant och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan vara en förvirrande faktor, kan öka patientens risk eller kan förhindra framgångsrikt deltagande eller slutförande av studien.
2. Samtidiga behandlingar inklusive men inte begränsat till baklofen, naltrexon, sorbitol (läkemedelsform) annan än PXT3003 tagna under den dubbelblinda behandlingsperioden i denna studie, opioider, potenta CNS-depressiva medel (såsom barbiturater, långverkande bensodiazepiner och neuroleptika), och potentiellt neurotoxiska läkemedel såsom amiodaron, klorokin och kemoterapeutika som kan inducera perifer neuropati. Försökspersoner som kan sluta med dessa mediciner minst 2 veckor före randomisering och under studiens varaktighet kan inkluderas.
3. Diagnos eller historia av missbruksstörning enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5ᵗʰ Edition kriterier under de senaste 12 månaderna.
4. Aktiv suicidalitet (t.ex. alla självmordsförsök under de senaste 12 månaderna eller någon aktuell självmordsuppsåt, inklusive en plan, bedömd av C-SSRS-poängen "JA" på frågorna 4 eller 5; och/eller baserat på klinisk utvärdering av forskare).
5. För närvarande aktiv allvarlig depression, bestämt av en BDI-II-poäng ≥20.
6. Ammar för närvarande, gravid eller planerar att bli gravid under studien.
7. ALAT- eller ASAT-nivåer större än 2 × ULN i förhållande till baslinjen.
8. Uppskattad GFR på mindre än 50 ml/min.

Obs: PXT3003 kommer att dispenseras till alla försökspersoner innan laboratorieresultat är tillgängliga, och om laboratorieresultaten ligger utanför intervallet, dvs. en patient som uppfyller uteslutningskriterierna, kommer patienten att omedelbart uppmanas att sluta ta PXT3003. Ett omtest inom 4 veckor kan utföras i samråd med Medical Monitor om någon av ovanstående laboratorieavvikelser upptäcks. Om kvalifikationsbestämning fastställs efter omtestet, kommer försökspersonerna att börja ta 2 veckor med halv dos av PXT3003 igen.