Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von PXT3003 bei CMT1A-Patienten (PREMIER)

Doppelblinder Behandlungszeitraum

Einschlusskriterien:

1. Männliche und nicht schwangere weibliche Probanden im Alter von 16 bis 65 Jahren mit einer genetisch gesicherten Diagnose von CMT1A. Hinweise: a) Ein Bericht über einen genetischen Test, der die PMP22-Duplikation und damit eine CMT1A-Diagnose bestätigt, muss in der Patientenakte des klinischen Zentrums verfügbar sein. b) In Ermangelung eines Berichts über einen genetischen Test, der die PMP22-Duplizierung in der Krankenakte des Probanden bestätigt, muss ein bestätigender genetischer Test über das Zentrallabor als Teil des Screenings durchgeführt werden. c) In dem Ausnahmefall, in dem der Proband ohne Erfüllung von (a) oder (b) in die Studie randomisiert wurde, wird ein außerplanmäßiger bestätigender Gentest durchgeführt. Im Falle eines negativen Gentestergebnisses wird der Proband aus der Studie genommen.
2. In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung / Zustimmung abzugeben und die Studienverfahren einzuhalten.
3. Leichter bis mittlerer Schweregrad, bewertet anhand eines CMTNS-V2-Scores >2 und ≤18.
4. Muskelschwäche mindestens in Fußheberbeugung bei klinischer Beurteilung.
5. Motorische Leitungszeit des N. ulnaris von mindestens 15 m/s.
6. Bei der Einnahme von verschriebenen psychoaktiven Arzneimitteln (z. B. Antidepressiva, Stimulanzien, Tranquilizer, Antiepileptika) für CMT1A sollte vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis eingenommen werden, die nicht geändert werden soll.
7. Bei Einnahme von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Analgetika (z. B. Paracetamol/Acetaminophen, nichtsteroidale Entzündungshemmer) für CMT1A sollte vor der Randomisierung mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis eingenommen werden, was nicht geplant ist geändert.

8. Bei Frauen muss das Subjekt: (a) chirurgisch durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Tubenligatur sterilisiert werden; oder (b) im gebärfähigen Alter und mit einer Verhütungsmethode wie:

   • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung:

     • Oral
     • Intravaginal
     • Transdermal

   • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung:

     • Oral
     • Injizierbar
     • Implantierbar
   • Intrauterinpessar
   • Intrauterines hormonfreisetzendes System
   • Bilateraler Tubenverschluss
   • Vasektomieter Partner
   • Sexuelle Abstinenz oder (c) Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. keine Menstruation für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere zugrunde liegende medizinische Ursache)
9. Wenn es sich um einen Mann handelt, muss das Subjekt eine Vasektomie gehabt haben oder eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung mit seinem Partner anwenden oder vollständig auf Geschlechtsverkehr verzichten. Die Probandin muss zustimmen, ihre gewählte Methode der Empfängnisverhütung mit ihrem Sexualpartner während der Studie und für 120 Tage nach Abschluss der Studie fortzusetzen.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die zuvor in eine PXT3003-Studie aufgenommen wurden.
2. Probanden, die im selben Haushalt leben und in eine PXT3003-Studie aufgenommen wurden (aufgrund eines potenziellen Mangels an angemessener Lagerung für Studienmaterial, des Risikos einer Mischbehandlung und einer möglichen Entblindung).
3. CMT eines beliebigen Subtyps außer 1A.
4. ONLS-Score von 0.
5. Bekannte klinisch signifikante motorische oder sensorische Anomalien, die auf eine andere neurologische Ursache zurückzuführen sind (z. B. Diabetes, Alkohol, vaskuläre, autoimmune, neoplastische, neurodegenerative, menschliches Immunschwächevirus usw.). Hinweis: Probanden mit der Diagnose eines einseitigen Karpaltunnelsyndroms mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, die zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs asymptomatisch sind, werden nicht von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
6. Probanden, die sich einer Operation unterzogen haben oder eine Begleiterkrankung (z. B. schwere Arthrose) haben, die die Beweglichkeit des Knöchels oder Handgelenks einschränkt, wodurch es nach Ansicht des Prüfarztes schwierig wird, die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen. Hinweis: Probanden mit chirurgischer Reparatur des einseitigen Karpeltunnelsyndroms werden nicht von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
7. Bekannte periphere Neuropathie, Myopathie oder andere neuromuskuläre Erkrankungen. Hinweis: Probanden mit der Diagnose eines einseitigen Karpaltunnelsyndroms mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, die zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs asymptomatisch sind, werden nicht von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
8. Jeder andere klinisch signifikante und/oder unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes verwirrend sein könnte, das Risiko des Probanden erhöhen oder die erfolgreiche Teilnahme oder den Abschluss der Studie ausschließen könnte.
9. Bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber PXT3003 (oder einem entsprechenden Placebo), einschließlich eines seiner Wirkstoffe (Baclofen, Naltrexon oder Sorbit) und/oder eines seiner Hilfsstoffe (Acetatpuffer, Natriummethylparahydroxybenzoat, Natriumpropylparahydroxybenzoat oder Isoamylacetat) .
10. Begleitbehandlungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf Baclofen, Naltrexon, Sorbitol (darreichungsform), Opioide, stark dämpfende Mittel für das zentrale Nervensystem (wie Barbiturate, lang wirkende Benzodiazepine und Neuroleptika) und potenziell neurotoxische Arzneimittel wie Amiodaron, Chloroquin und Chemotherapeutika in der Lage, periphere Neuropathie zu induzieren. Probanden, die in der Lage sind, diese Medikamente mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung und für die Dauer der Studie abzusetzen, können eingeschlossen werden. Probanden mit positivem Urin-Drogenscreening beim Baseline-Besuch werden ausgeschlossen, mit Ausnahme der erlaubten Verwendung von Codein und Benzodiazepinen.
11. Geschichte der Porphyrie.
12. Diagnose oder Anamnese einer Substanzgebrauchsstörung nach den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition innerhalb der letzten 12 Monate.
13. Medizinischer oder Freizeitkonsum von Marihuana in den 3 Monaten vor dem Screening-Besuch.
14. Aktive Suizidalität (z. B. alle Suizidversuche innerhalb der letzten 12 Monate oder jede aktuelle Suizidabsicht, einschließlich eines Plans, wie anhand des C SSRS-Scores von „JA“ bei Frage 4 oder 5 bewertet; und/oder basierend auf einer klinischen Bewertung durch den Prüfarzt ).
15. Derzeit aktive Major Depression, bestimmt durch einen Beck Depression Inventory-II (BDI-II) Score ≥20.
16. Derzeit stillend, schwanger oder planend, während der Studie schwanger zu werden.
17. Alanin-Aminotransferase- oder Aspartat-Aminotransferase-Spiegel über dem 2-fachen der oberen Normgrenze.
18. Signifikante Nierenfunktionsstörung, bestimmt durch eine glomeruläre Filtrationsrate von weniger als 50 ml/min.
19. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Besuch an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie teilgenommen oder plant die Teilnahme an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie im Verlauf dieser Studie.
20. Das Subjekt ist ein Angehöriger und/oder Verwandter des Sponsors oder Hauptprüfarztes.

OLE-Zeitraum

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung / Zustimmung abzugeben und die Studienverfahren einzuhalten.

2. Bei Frauen muss das Subjekt (a) chirurgisch durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Tubenligatur sterilisiert werden; oder (b) im gebärfähigen Alter und mit einer Verhütungsmethode wie:

   • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung:

     • Oral
     • Intravaginal
     • Transdermal

   • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung:

     • Oral
     • Injizierbar
     • Implantierbar
   • Spirale
   • IUS
   • Bilateraler Tubenverschluss
   • Vasektomieter Partner
   • Sexuelle Abstinenz oder (c) nicht gebärfähiges Potenzial (dh keine Menstruation für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere zugrunde liegende medizinische Ursache).
3. Wenn es sich um einen Mann handelt, muss das Subjekt eine Vasektomie gehabt haben oder eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung mit seinem Partner anwenden oder vollständig auf Geschlechtsverkehr verzichten. Die Probandin muss zustimmen, ihre gewählte Methode der Empfängnisverhütung mit ihrem Sexualpartner während der Studie und für 120 Tage nach Abschluss der Studie fortzusetzen.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder klinisch signifikante und/oder unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes ein Störfaktor sein könnte, das Risiko des Probanden erhöhen oder eine erfolgreiche Teilnahme oder den Abschluss der Studie ausschließen könnte.
2. Begleitbehandlungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Baclofen, Naltrexon, Sorbitol (darreichungsform) außer PXT3003, die in der doppelblinden Behandlungsphase dieser Studie eingenommen wurden, Opioide, starke ZNS-Depressiva (wie Barbiturate, lang wirkende Benzodiazepine und Neuroleptika), und potenziell neurotoxische Arzneimittel wie Amiodaron, Chloroquin und Chemotherapeutika, die in der Lage sind, periphere Neuropathie zu induzieren. Probanden, die in der Lage sind, diese Medikamente mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung und für die Dauer der Studie abzusetzen, können eingeschlossen werden.
3. Diagnose oder Anamnese einer Substanzgebrauchsstörung nach den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5ᵗʰ Edition innerhalb der letzten 12 Monate.
4. Aktive Suizidalität (z. B. alle Suizidversuche innerhalb der letzten 12 Monate oder jede aktuelle Suizidabsicht, einschließlich eines Plans, wie anhand des C-SSRS-Scores von „JA“ bei Frage 4 oder 5 bewertet; und/oder basierend auf einer klinischen Bewertung durch das Ermittler).
5. Derzeit aktive Major Depression, bestimmt durch einen BDI-II-Score ≥20.
6. Derzeit stillend, schwanger oder planend, während der Studie schwanger zu werden.
7. ALT- oder AST-Spiegel größer als 2 × ULN im Vergleich zum Ausgangswert.
8. Geschätzte GFR von weniger als 50 ml/min.

Hinweis: PXT3003 wird allen Probanden verabreicht, bevor die Laborergebnisse verfügbar sind, und wenn die Laborergebnisse außerhalb des zulässigen Bereichs liegen, dh der Proband die Ausschlusskriterien erfüllt, wird der Proband sofort aufgefordert, die Einnahme von PXT3003 abzubrechen. Ein erneuter Test innerhalb von 4 Wochen kann in Absprache mit dem medizinischen Monitor durchgeführt werden, wenn eine der oben genannten Laboranomalien festgestellt wird. Im Falle einer Eignungsfeststellung nach dem Wiederholungstest nehmen die Probanden erneut 2 Wochen lang eine halbe Dosis von PXT3003 ein.