Ensaio de fase III avaliando a eficácia e segurança do PXT3003 em pacientes com CMT1A (PREMIER)

Período de tratamento duplo-cego

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino não grávidas, com idade entre 16 e 65 anos, com diagnóstico geneticamente comprovado de CMT1A. Notas: a) Um relatório de um teste genético confirmando a duplicação de PMP22 e, portanto, um diagnóstico de CMT1A deve estar disponível no registro do paciente no centro clínico. b) Na ausência de um relatório de um teste genético confirmando a duplicação de PMP22 no prontuário do sujeito, um teste genético confirmatório deve ser realizado através do laboratório central como parte da triagem. c) No caso excepcional em que o sujeito foi randomizado para o estudo sem atender (a) ou (b), um teste genético confirmatório não agendado será realizado. No caso de um resultado de teste genético negativo, o sujeito será retirado do estudo.
2. Capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito e cumprir os procedimentos do estudo.
3. Gravidade leve a moderada avaliada por uma pontuação CMTNS-V2 >2 e ≤18.
4. Fraqueza muscular em pelo menos dorsiflexão do pé na avaliação clínica.
5. Tempo de condução motora do nervo ulnar de pelo menos 15 m/s.
6. Se estiver tomando medicamentos psicoativos prescritos (por exemplo, antidepressivos, estimulantes, tranquilizantes, antiepilépticos) para CMT1A, deve estar em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da randomização, que não está planejada para ser alterada.
7. Se estiver tomando medicamentos analgésicos prescritos ou de venda livre (por exemplo, paracetamol/acetaminofeno, anti-inflamatórios não esteróides) para CMT1A, deve estar em uma dose estável por pelo menos 2 semanas antes da randomização, o que não está planejado para ser mudado.

8. Se for do sexo feminino, o sujeito deve ser: (a) esterilizado cirurgicamente por meio de histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral das trompas; ou (b) com potencial para engravidar e usando um método de controle de natalidade, como:

   • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação:

     • Oral
     • intravaginal
     • Transdérmico

   • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação:

     • Oral
     • Injetável
     • Implantável
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios
   • Oclusão tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado
   • Abstinência sexual ou (c) Sem potencial para engravidar (ou seja, sem menstruação por ≥ 12 meses consecutivos sem qualquer outra causa médica subjacente)
9. Se homem, o sujeito deve ter feito vasectomia ou deve usar um método confiável de controle de natalidade com seu parceiro ou abstinência total de relações sexuais. O sujeito deve concordar em continuar usando o método de controle de natalidade selecionado com seu parceiro sexual durante o estudo e por 120 dias após a conclusão do estudo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos previamente inscritos em qualquer estudo PXT3003.
2. Indivíduos que moram na mesma casa e estão inscritos em um estudo PXT3003 (devido à potencial falta de armazenamento adequado para o material do estudo, risco de misturar tratamentos e potencial desobstrução).
3. CMT de qualquer subtipo diferente de 1A.
4. Pontuação ONLS de 0.
5. Anormalidades motoras ou sensoriais clinicamente significativas conhecidas secundárias a uma causa neurológica diferente (por exemplo, diabetes, álcool, vascular, autoimune, neoplásica, neurodegenerativa, vírus da imunodeficiência humana, etc.). Observação: indivíduos com diagnóstico de síndrome do túnel do carpo unilateral pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, que são assintomáticos no momento da visita de triagem, não serão excluídos da participação neste estudo.
6. Indivíduos que foram submetidos a alguma cirurgia ou têm um distúrbio concomitante (por exemplo, artrose grave) que reduz a mobilidade do tornozelo ou do punho tornando, na opinião do investigador, difícil avaliar a eficácia do tratamento. Nota: indivíduos com reparo cirúrgico da síndrome do túnel do carpelo unilateral não serão excluídos da participação neste estudo.
7. Neuropatia periférica conhecida, miopatia ou distúrbio neuromuscular de qualquer outro tipo. Observação: indivíduos com diagnóstico de síndrome do túnel do carpo unilateral pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, que são assintomáticos no momento da visita de triagem, não serão excluídos da participação neste estudo.
8. Qualquer outra condição médica clinicamente significativa e/ou não controlada que, na opinião do investigador, possa ser um fator de confusão, pode aumentar o risco do sujeito ou pode impedir a participação bem-sucedida ou a conclusão do estudo.
9. Hipersensibilidade ou intolerância conhecida ao PXT3003 (ou placebo correspondente), incluindo qualquer um de seus ingredientes ativos (baclofeno, naltrexona ou sorbitol) e/ou qualquer um de seus excipientes (tampão acetato, metil parahidroxibenzoato de sódio, propil parahidroxibenzoato de sódio ou acetato de isoamila) .
10. Tratamentos concomitantes incluindo, entre outros, baclofeno, naltrexona, sorbitol (forma farmacêutica), opioides, potentes depressores do sistema nervoso central (como barbitúricos, benzodiazepínicos de ação prolongada e neurolépticos) e drogas potencialmente neurotóxicas, como amiodarona, cloroquina e quimioterápicos capaz de induzir neuropatia periférica. Indivíduos capazes de interromper esses medicamentos pelo menos 2 semanas antes da randomização e durante a duração do estudo podem ser incluídos. Indivíduos com triagem positiva de drogas na urina na visita inicial serão excluídos, exceto para uso permitido de codeína e benzodiazepínicos.
11. História de porfiria.
12. Diagnóstico ou histórico de transtorno por uso de substâncias pelos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-5ª Edição nos últimos 12 meses.
13. Uso medicinal ou recreativo de maconha nos 3 meses anteriores à visita de triagem.
14. Suicídio ativo (por exemplo, qualquer tentativa de suicídio nos últimos 12 meses ou qualquer intenção suicida atual, incluindo um plano, conforme avaliado pela pontuação C SSRS de "SIM" nas perguntas 4 ou 5; e/ou com base na avaliação clínica do investigador ).
15. Depressão maior atualmente ativa, conforme determinado por uma pontuação do Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II) ≥20.
16. Atualmente amamentando, grávida ou planejando engravidar durante o estudo.
17. Níveis de alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase superiores a 2 vezes o limite superior do normal.
18. Insuficiência renal significativa determinada pela taxa de filtração glomerular inferior a 50 mL/min.
19. O sujeito participou de um estudo de medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da visita de triagem ou planeja participar de um estudo de medicamento ou dispositivo experimental durante o curso deste estudo.
20. O sujeito é um dependente e/ou parente do Patrocinador ou Investigador Principal.

Período OLE

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito e cumprir os procedimentos do estudo.

2. Se for do sexo feminino, o sujeito deve ser (a) esterilizado cirurgicamente por meio de histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral das trompas; ou (b) com potencial para engravidar e usando um método de controle de natalidade, como:

   • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação:

     • Oral
     • intravaginal
     • Transdérmico

   • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação:

     • Oral
     • Injetável
     • Implantável
   • DIU
   • SIU
   • Oclusão tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado
   • Abstinência sexual ou (c) de não potencial para engravidar (ou seja, sem menstruação por ≥12 meses consecutivos sem qualquer outra causa médica subjacente).
3. Se homem, o sujeito deve ter feito vasectomia ou deve usar um método confiável de controle de natalidade com seu parceiro ou abstinência total de relações sexuais. O sujeito deve concordar em continuar usando o método de controle de natalidade selecionado com seu parceiro sexual durante o estudo e por 120 dias após a conclusão do estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica clinicamente significativa e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode ser um fator de confusão, pode aumentar o risco do sujeito ou pode impedir a participação bem-sucedida ou a conclusão do estudo.
2. Tratamentos concomitantes incluindo, entre outros, baclofeno, naltrexona, sorbitol (forma farmacêutica) diferente do PXT3003 tomado no período de tratamento duplo-cego deste estudo, opioides, potentes depressores do SNC (como barbitúricos, benzodiazepínicos de ação prolongada e neurolépticos), e drogas potencialmente neurotóxicas como amiodarona, cloroquina e quimioterápicos capazes de induzir neuropatia periférica. Indivíduos capazes de interromper esses medicamentos pelo menos 2 semanas antes da randomização e durante a duração do estudo podem ser incluídos.
3. Diagnóstico ou histórico de transtorno por uso de substâncias pelos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-5ᵗʰ Edição nos últimos 12 meses.
4. Suicídio ativo (p. investigador).
5. Depressão maior atualmente ativa, conforme determinado por uma pontuação BDI-II ≥20.
6. Atualmente amamentando, grávida ou planejando engravidar durante o estudo.
7. Níveis de ALT ou AST superiores a 2 × LSN em relação à linha de base.
8. TFG estimada inferior a 50 mL/min.

Observação: o PXT3003 será dispensado a todos os indivíduos antes que os resultados laboratoriais estejam disponíveis e, se os resultados laboratoriais estiverem fora da faixa, ou seja, o indivíduo atender aos critérios de exclusão, o indivíduo será imediatamente chamado para interromper o uso do PXT3003. Um novo teste dentro de 4 semanas pode ser realizado em consulta com o Monitor Médico se qualquer uma das anormalidades laboratoriais acima for encontrada. Em caso de determinação de elegibilidade após o reteste, os indivíduos reiniciarão tomando 2 semanas de meia dose de PXT3003.