III. fázisú próba a PXT3003 hatékonyságának és biztonságosságának értékelése CMT1A betegeknél (PREMIER)

Kettős vak kezelési időszak

Bevételi kritériumok:

1. Férfi és nem terhes nők, 16 és 65 év közöttiek, genetikailag igazolt CMT1A diagnózissal. Megjegyzések: a) A PMP22 duplikációját és így a CMT1A diagnózisát megerősítő genetikai tesztről szóló jelentésnek rendelkezésre kell állnia az alany nyilvántartásában a klinikai helyszínen. b) Ha az alany kórlapjában nem szerepel a PMP22 duplikációt megerősítő genetikai vizsgálat, a Szűrés részeként megerősítő genetikai vizsgálatot kell végezni a központi laboratóriumon keresztül. c) Abban a kivételes esetben, amikor az alany véletlenszerűen került be a vizsgálatba az (a) vagy (b) pont teljesítése nélkül, előre nem tervezett megerősítő genetikai tesztet kell végezni. Negatív genetikai vizsgálati eredmény esetén az alanyt kivonják a vizsgálatból.
2. Képes írásos, tájékozott hozzájárulást adni, és betartani a vizsgálati eljárásokat.
3. Enyhe-közepes súlyosság, a CMTNS-V2 pontszám >2 és ≤18 alapján értékelve.
4. Klinikai értékelés alapján izomgyengeség legalább a láb dorsiflexiójában.
5. Az ulnáris ideg motoros vezetési ideje legalább 15 m/s.
6. Ha a CMT1A miatt felírt pszichoaktív szereket (pl. antidepresszánsokat, stimulánsokat, nyugtatókat, epilepszia elleni szereket) szed, a randomizálás előtt legalább 4 hétig stabil dózisban kell lennie, amelyen nem tervezik a változtatást.
7. Ha felírt vagy vény nélkül kapható fájdalomcsillapító gyógyszereket (pl. paracetamol/acetaminofen, nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek) szed a CMT1A miatt, a randomizálás előtt legalább 2 hétig stabil dózisban kell lennie, ami nem várható megváltozott.

8. Ha nő, az alanyt: (a) műtétileg sterilizálni kell méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy kétoldali petevezeték lekötéssel; vagy b) fogamzóképes korú, és olyan fogamzásgátló módszert alkalmaz, mint például:

   • Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben:

     • Orális
     • Intravaginális
     • Transzdermális

   • Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban:

     • Orális
     • Injekciós
     • Beültethető
   • Méhen belüli eszköz
   • Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer
   • Kétoldali petevezeték elzáródás
   • Vasectomizált partner
   • Szexuális absztinencia vagy (c) Nem fogamzóképes (vagyis 12 egymást követő hónapig tartó menstruáció hiánya egyéb egészségügyi ok nélkül)
9. Ha férfi, az alanynak vazektómián kellett átesnie, vagy megbízható fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia partnerével, vagy teljes absztinenciát kell alkalmaznia a nemi aktustól. Az alanynak bele kell egyeznie abba, hogy szexuális partnerével továbbra is használja a kiválasztott fogamzásgátlási módszert a vizsgálat alatt és a vizsgálat befejezése után 120 napig.

Kizárási kritériumok:

1. A korábban bármely PXT3003 vizsgálatba bevont alanyok.
2. Egy háztartásban élő és egy PXT3003 vizsgálatba bevont alanyok (a vizsgálati anyag megfelelő tárolásának lehetséges hiánya, a kezelések keveredésének és a vakság feloldásának kockázata miatt).
3. Az 1A-tól eltérő altípusú CMT.
4. ONLS pontszám 0.
5. Eltérő neurológiai okok (pl. cukorbetegség, alkohol, vaszkuláris, autoimmun, neoplasztikus, neurodegeneratív, humán immundeficiencia vírus stb.) másodlagos, klinikailag jelentős motoros vagy szenzoros rendellenességek. Megjegyzés: Azon alanyok, akiknél legalább 1 évvel a szűrési látogatás előtt egyoldalú kéztőalagút szindrómát diagnosztizáltak, és amely a szűrővizsgálat időpontjában tünetmentes, nem zárhatók ki a vizsgálatból.
6. Bármilyen műtéten átesett, vagy a boka vagy a csukló mozgékonyságát csökkentő kísérő rendellenességben szenvedő alanyok (pl. súlyos arthrosis) megnehezítik a vizsgáló véleménye szerint a kezelés hatékonyságának megítélését. Megjegyzés: az egyoldali carpel tunnel szindróma sebészi javításán átesett személyeket nem zárják ki a vizsgálatból.
7. Ismert perifériás neuropátia, myopathia vagy bármilyen más típusú neuromuszkuláris rendellenesség. Megjegyzés: nem zárják ki a vizsgálatban való részvételből azokat az alanyokat, akiknél a szűrési látogatás előtt legalább 1 évvel egyoldalú kéztőalagút-szindrómát diagnosztizáltak, és amely a szűrési látogatás időpontjában tünetmentes.
8. Bármilyen más klinikailag jelentős és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint zavaró lehet, növelheti az alany kockázatát, vagy kizárhatja a vizsgálatban való sikeres részvételt vagy befejezést.
9. Ismert túlérzékenység vagy intolerancia a PXT3003-mal (vagy a megfelelő placebóval), beleértve bármely hatóanyagát (baklofen, naltrexon vagy szorbit) és/vagy bármely segédanyagát (acetát-puffer, nátrium-metil-parahidroxibenzoát, nátrium-propil-parahidroxibenzoát vagy izoamil-acetát) .
10. Egyidejű kezelések, beleértve, de nem kizárólagosan a baklofent, naltrexont, szorbitot (gyógyszerforma), opioidokat, erős központi idegrendszeri depresszánsokat (például barbiturátokat, hosszú hatású benzodiazepinek és neuroleptikumok), valamint potenciálisan neurotoxikus gyógyszereket, például amiodaront, klorokint és kemothera-tikumokat. képes perifériás neuropátiát kiváltani. Olyan alanyok is bevonhatók, akik legalább 2 héttel a randomizálás előtt és a vizsgálat időtartamára képesek abbahagyni ezeket a gyógyszereket. Azok az alanyok, akiknek a vizelet gyógyszerszűrése pozitív volt a kiindulási vizit során, kizárásra kerül, kivéve a kodein és a benzodiazepinek engedélyezett használatát.
11. A porfiria története.
12. A kábítószer-használati zavar diagnózisa vagy anamnézise a Mentális zavarok Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve – 5. kiadás kritériumai szerint az elmúlt 12 hónapban.
13. Marihuána orvosi vagy rekreációs célú használata a szűrési látogatást megelőző 3 hónapban.
14. Aktív öngyilkosság (pl. bármilyen öngyilkossági kísérlet az elmúlt 12 hónapban vagy bármely jelenlegi öngyilkossági szándék, beleértve a tervet is, a C SSRS „IGEN” pontszáma alapján a 4. vagy 5. kérdésnél; és/vagy a vizsgáló klinikai értékelése alapján ).
15. Jelenleg aktív súlyos depresszió, a Beck Depression Inventory-II (BDI-II) pontszám alapján ≥20.
16. Jelenleg szoptat, terhes vagy terhességet tervez a vizsgálat alatt.
17. Az alanin-aminotranszferáz vagy aszpartát-aminotranszferáz szintje meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét.
18. Jelentős vesekárosodás, amelyet 50 ml/perc alatti glomeruláris filtrációs sebesség határoz meg.
19. Az alany a Szűrőlátogatás előtt 30 napon belül részt vett egy vizsgált gyógyszer- vagy eszközvizsgálatban, vagy azt tervezi, hogy a vizsgálat során részt vesz egy vizsgált gyógyszer- vagy eszközvizsgálatban.
20. Az alany a szponzor vagy a kutatásvezető eltartottja és/vagy rokona.

OLE időszak

Bevételi kritériumok:

1. Képes írásos, tájékozott hozzájárulást adni, és betartani a vizsgálati eljárásokat.

2. Ha nő, az alanyt (a) műtétileg sterilizálni kell méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy kétoldali petevezeték-lekötéssel; vagy b) fogamzóképes korú, és olyan fogamzásgátló módszert alkalmaz, mint például:

   • Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben:

     • Orális
     • Intravaginális
     • Transzdermális

   • Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban:

     • Orális
     • Injekciós
     • Beültethető
   • IUD
   • IUS
   • Kétoldali petevezeték elzáródás
   • Vasectomizált partner
   • Szexuális absztinencia vagy (c) nem fogamzóképes korú (vagyis 12 egymást követő hónapig tartó menstruáció hiánya, egyéb egészségügyi ok nélkül).
3. Ha férfi, az alanynak vazektómián kellett átesnie, vagy megbízható fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia partnerével, vagy teljes absztinenciát kell alkalmaznia a nemi aktustól. Az alanynak bele kell egyeznie abba, hogy szexuális partnerével továbbra is használja a kiválasztott fogamzásgátlási módszert a vizsgálat alatt és a vizsgálat befejezése után 120 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen klinikailag jelentős és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint zavaró tényező lehet, növelheti az alany kockázatát, vagy kizárhatja a vizsgálatban való sikeres részvételt vagy annak befejezését.
2. Egyidejű kezelések, beleértve, de nem kizárólagosan a baklofént, a naltrexont, a szorbitot (gyógyszerforma), a PXT3003-tól eltérő, a vizsgálat kettős vak kezelési időszakában, opioidokat, erős központi idegrendszeri depresszánsokat (például barbiturátokat, hosszú hatású benzodiazepinek és neuroleptikumok), és potenciálisan neurotoxikus gyógyszerek, mint amiodaron, klorokin és kemoterápiás szerek, amelyek képesek perifériás neuropátiát kiváltani. Olyan alanyok is bevonhatók, akik legalább 2 héttel a randomizálás előtt és a vizsgálat időtartamára képesek abbahagyni ezeket a gyógyszereket.
3. A kábítószer-használati zavar diagnózisa vagy története a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve szerint – 5ᵗʰ Kiadási kritériumok az elmúlt 12 hónapban.
4. Aktív öngyilkosság (pl. bármely öngyilkossági kísérlet az elmúlt 12 hónapban vagy bármely jelenlegi öngyilkossági szándék, beleértve a tervet is, a C-SSRS „IGEN” pontszáma alapján a 4. vagy 5. kérdésre vonatkozóan; és/vagy a szervezet klinikai értékelése alapján nyomozó).
5. Jelenleg aktív major depresszió, a BDI-II pontszám alapján ≥20.
6. Jelenleg szoptat, terhes vagy terhességet tervez a vizsgálat alatt.
7. Az ALT vagy AST szintje nagyobb, mint 2 × ULN az alapértékhez képest.
8. A becsült GFR kevesebb, mint 50 ml/perc.

Megjegyzés: A PXT3003-at minden alanynak kiadják, mielőtt a laboratóriumi eredmények rendelkezésre állnak, és ha a laboratóriumi eredmények a tartományon kívül esnek, azaz a vizsgálati alany megfelel a kizárási kritériumoknak, azonnal felszólítják az alanyt, hogy hagyja abba a PXT3003 szedését. Ha a fenti laboratóriumi eltérések bármelyikét észlelik, az Orvosi Monitorral egyeztetve 4 héten belül egy ismételt vizsgálat végezhető. Abban az esetben, ha az újratesztet követően a jogosultság megállapításra kerül, az alanyok 2 hetes fél adag PXT3003 szedését kezdik újra.