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评估 PXT3003 在 CMT1A 患者中的疗效和安全性的 III 期试验 (PREMIER)

2024年4月2日 更新者：Pharnext S.C.A.

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，以评估 PXT3003 在 Charcot-Marie-Tooth 1A 型 (CMT1A) 中的疗效、安全性和耐受性

该研究将包括 2 个阶段：双盲治疗和开放标签扩展 (OLE) 阶段。

- 双盲治疗期 - 这将是随机、双盲、安慰剂对照的研究部分，将在平行组中进行，即一组接受活性治疗 (PXT3003)，另一组接受安慰剂。

研究的主要终点将在第 15 个月评估。

- 开放标签延长 (OLE) 期 - 所有完成双盲治疗期的受试者将有机会进入研究的 OLE 期并接受积极治疗 (PXT3003)。 OLE 期的持续时间将由申办方自行决定，即申办方打算在研究药物 PXT3003 上市之前保持研究开放。

在此期间，PXT3003的长期安全性和有效性将作为探索性目标进行评估。

双盲治疗期目标：

基本的：

评估 PXT3003（[RS]-巴氯芬、盐酸纳曲酮 [HCl] 和 D-山梨糖醇的固定剂量组合）与安慰剂相比对 Charcot-Marie-Tooth 病 1A 型 (CMT1A) 患者的疗效。

中学：

评估 PXT3003 治疗 CMT1A 受试者的安全性和耐受性。

探索性的：

表征血浆生物标志物与对 PXT3003 治疗的反应之间的关系。

OLE期间目标：

探索性的：

评估PXT3003的长期安全性和有效性。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项针对 CMT1A 受试者的 PXT3003 国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组 III 期研究。 该研究将在全球约 52 个地点进行。

该研究包括双盲治疗和 OLE 阶段。

双盲治疗期：

符合条件的受试者将按 1:1 的比例进行筛选和随机化，以接受口服 PXT3003 或匹配的安慰剂，每次 10 mL，每天两次 (BID)，为期 15 个月。 为了最大限度地提高所有随机受试者对 (RS)-巴氯芬的耐受性，治疗将从半剂量（5 毫升）开始，在前 2 周内每天两次（早晚随餐服用），然后增加剂量至全剂量（10 mL），BID（早晚随餐服用）直至第 15 个月治疗期结束。

总共将招收大约 350 名受试者。 访问将在筛选（最多 -35 天）、基线（第 1 天）和第 3、6、9、12 和 15 个月时进行。 电话联系将在第 2 周或第 3 周、第 1 个月和第 2 个月进行，然后在随后的亲自访问之间每月进行一次。 如果尚未记录受试者的外周髓磷脂蛋白 22 (PMP22) 基因复制的基因分型测试，将在筛选访视时进行。 完成研究的双盲治疗期的所有受试者将有机会在第 15 个月（访问 6）进入 OLE 期。 不同意进入 OLE 期的受试者将在最后一次给药日后 30 天进行最后一次研究访问（即安全跟进访问，访问 7）。

每次随机分组后的亲身访视将评估主要结果指标修正后的总体神经病变限制评分 (mONLS) 和 10 米步行测试 (10mWT)，以及哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS)。 其他次要结果指标、探索性结果和安全性/耐受性评估将根据活动计划表 (SOA) 进行评估。 数据安全和监测委员会 (DSMB) 将在整个研究过程中按计划召开会议，以审查安全数据，并将在必要时临时召开会议。

计划招募受试者的时间：大约 12 个月，受试者筛选期：35 天，受试者治疗期：最多 15 个月，安全随访期（对于未进入 OLE 期的受试者）：30 天

OLE期间：

进入 OLE 期的受试者（无论受试者在双盲治疗期被随机分配至口服 PXT3003 还是匹配的安慰剂）将在第一时间开始服用半剂量的 PXT3003 (5 mL) BID（早晚随餐） 2 周，然后在整个 OLE 期间服用全剂量 PXT3003 (10 mL) BID（早晚随餐）。 OLE 期间的访问和评估在 SOA 中有所描述。

对于进入 OLE 期的受试者，筛选日将与双盲治疗期的第 6 次访问（第 15 个月）发生在同一天。 治疗期的持续时间将由主办方自行决定。 赞助商打算在研究药物 PXT3003 上市之前保持研究开放。 安全跟进期：30天

研究类型

介入性

注册 (估计的)

350

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 丹麦
      • Copenhagen、丹麦、DK-1200
        • Rigshospitalet, University of Copenhagen Copenhagen Neuromuscular Center
  • 以色列
      • Jerusalem、以色列、91120
        • Hadassah Ein Kerem University Medical Center Department of Neurology
      • Ramat Gan、以色列、52662
        • Sheba Medical Center
      • Tel Aviv、以色列、6423906
        • Tel Aviv Sourasky Medical Center
  • 加拿大
    • Ontario
      • Ottawa、Ontario、加拿大、K1Y 4E9
        • Ottawa Hospital Research Institute- Neuromuscular Research Centre
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2C4
        • UHN Toronto General Hospital Krembil Neuroscience Centre
    • Quebec
      • Chicoutimi、Quebec、加拿大、G7H 5H6
        • CIUSS de Saguenay-Lac-Saint-Jean Centre d'etudes Cliniques
      • Montréal、Quebec、加拿大、H3A 2B4
        • Montreal Neurological Institute and Hospital-Clinical Research Unit
      • Québec、Quebec、加拿大、G1J 1Z4
        • CHU de Quebec-Universite Laval- Hopital Enfant-Jesus
  • 德国
      • Aachen、德国、D-52074
        • University Hospital RWTH Aachen, Department of Neurology and Institute for Neuropathology
      • Göttingen、德国、D-37075
        • University Medical Centre Goettingen, Dept. of Clinical Neurology
      • München、德国、D-80336
        • Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und Poliklinik Ludwig-Maximilians-Universität
      • Münster、德国、48149
        • University Hospital Muenster UKM Department of Neurology
      • Tübingen、德国、72076
        • Universitätsklinikum Tübingen Crona Kliniken Neuromuskuläres Zentrum
  • 意大利
      • Genova、意大利、16132
        • Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino Universita Degli Studi di Genova Clinica Neurologica
      • Messina、意大利、98125
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "G. Martino" di Messina
      • Naples、意大利、80131
        • University of Naples Federico II
      • Rome、意大利、00133
        • Tor Vergata University of Rome
      • Verona、意大利、37134
        • University Hospital GB Rossi UOC Neurologia B, AOUI Verona Department of Neuroscience, Biomedicine and Movement Sciences
  • 比利时
      • Leuven、比利时、3000
        • Universitaire Ziekenhuizen Leuven
  • 法国
      • Angers、法国、49933
        • Centre de Reference des Maladies Neuromusculaires AOC Service de Neurologie, CHU d'Angers
      • Bordeaux、法国、33076
        • Centre de reference des maladies neuromusculaires AOC Hopital Pellegrin CHU de Bordeaux
      • Lille、法国、59037
        • CHU de Lille Hôpital Salengro
      • Marseille、法国、13385
        • Service de Neurologie et Maladies Neuromusculaires, CHU de Marseille - Hopital La Timone
      • Paris、法国、75013
        • Association lnstitut de Myologie Hopital Pitie-Salpetriere Service de Neuro-Myologie
      • Strasbourg、法国、67098
        • Centre d'investigation Clinique CHU de Strasbourg Hopital de Hautepierre
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90048
        • Cedars-Sinai Medical Center
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • UCLA Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences
      • Sacramento、California、美国、95817
        • UC Davis Health Department of Physical Medicine and Rehabilitation
    • Connecticut
      • New Britain、Connecticut、美国、06053
        • Hospital for Special Care
    • Florida
      • Gainesville、Florida、美国、32610
        • University of Florida Clinical Research Center
      • Miami、Florida、美国、33136
        • University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine
      • Orlando、Florida、美国、32803
        • Advent Health Medical Group Neurology Orlando
    • Kansas
      • Fairway、Kansas、美国、66205
        • University of Kansas Medical Center Research Institute
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts General Hospital Neuromuscular Diagnostic Center
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55414
        • University of Minnesota Health
    • Missouri
      • Columbia、Missouri、美国、65212
        • MU Health Care Neurology and Sleep Disorders Clinic
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、美国、07601
        • Hackensack Meridian Health Hackensack University Medical Center
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • Colombia University Department of Neurology
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27514
        • UNC Department of Neurology Peripheral Neuropathy Center
      • Charlotte、North Carolina、美国、28207
        • Atrium Health Neurosciences Institute
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • The Ohio State University Wexner Medical Center
    • Oregon
      • Springfield、Oregon、美国、97477
        • Oregon Neurology
    • Texas
      • Austin、Texas、美国、78759
        • National Neuromuscular Research Institute
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98195
        • Neurology Clinic at University of Washington Medical Center
      • Spokane、Washington、美国、99202
        • Providence St. Luke's Rehabilitation Medical Center
  • 西班牙
      • Madrid、西班牙、28040
        • Hospital Universitario Clinico San Carlos
      • Santiago De Compostela、西班牙、15706
        • Complejo Hospitalario Universitario de Santiago
      • Sevilla、西班牙、41013
        • Hospital Universitario Virgen del Rocío
      • Valencia、西班牙、46026
        • Hospital Universitario y Politecnico La Fe

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年 至 65年 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

双盲治疗期

纳入标准：

  1. 男性和未怀孕的女性受试者，年龄在 16 至 65 岁之间，经基因证实诊断为 CMT1A。 注意：a) 确认 PMP22 重复的基因测试报告，因此 CMT1A 的诊断必须在临床现场的受试者记录中可用。 b) 如果受试者的医疗记录中没有确认 PMP22 重复的基因测试报告，则必须通过中央实验室进行确认性基因测试作为筛选的一部分。 c) 在受试者未满足 (a) 或 (b) 的情况下被随机分配到研究中的例外情况，将进行计划外的确认性基因测试。 如果基因测试结果为阴性，受试者将退出研究。
  2. 能够提供书面知情同意/同意并遵守研究程序。
  3. 通过 CMTNS-V2 评分 >2 且≤18 评估的轻度至中度严重程度。
  4. 临床评估中至少足背屈的肌肉无力。
  5. 尺神经运动传导时间至少为 15 m/s。
  6. 如果为 CMT1A 服用处方精神活性药物（例如，抗抑郁药、兴奋剂、镇静剂、抗癫痫药），应在随机分组前至少 4 周保持稳定剂量，不计划改变。
  7. 如果为 CMT1A 服用处方药或“非处方药”镇痛药（例如扑热息痛/对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药），则应在随机化前至少 2 周保持稳定剂量，随机化未计划变了。

  8. 如果是女性，受试者必须：(a) 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎手术绝育； (b) 具有生育潜力并使用节育方法，例如：

    • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：

      • 口服
      • 阴道内
      • 经皮

    • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药：

      • 口服
      • 可注射
      • 植入式
    • 宫内节育器
    • 宫内激素释放系统
    • 双侧输卵管阻塞
    • 输精管结扎伴侣
    • 禁欲或 (c) 无生育能力（即，无任何其他潜在医学原因，连续 ≥ 12 个月无月经）
  9. 如果是男性，受试者必须进行过输精管切除术，或者必须与其伴侣一起使用可靠的节育方法或完全禁欲性交。 受试者必须同意在研究期间和研究完成后的 120 天内与其性伴侣继续使用他们选择的节育方法。

排除标准：

  1. 之前参加任何 PXT3003 研究的受试者。
  2. 生活在同一家庭并参加 PXT3003 研究的受试者（由于研究材料可能缺乏足够的存储空间、混合治疗的风险和潜在的揭盲）。
  3. 1A 以外的任何亚型的 CMT。
  4. ONLS 得分为 0。
  5. 继发于不同神经系统原因（例如，糖尿病、酒精、血管、自身免疫、肿瘤、神经退行性、人类免疫缺陷病毒等）的已知临床显着运动或感觉异常。 注意：在筛选访视前至少 1 年诊断为单侧腕管综合征的受试者，即在筛选访视时无症状，将不会被排除在参与本研究之外。
  6. 接受过任何手术或患有伴随疾病（例如，严重的关节病）的受试者，这些疾病会降低脚踝或手腕的活动性，使得研究者认为难以评估治疗效果。 注意：接受单侧腕管综合征手术修复的受试者将不会被排除在参与本研究之外。
  7. 已知的周围神经病、肌病或任何其他类型的神经肌肉疾病。 注意：在筛选访视前至少 1 年诊断为单侧腕管综合症的受试者，即在筛选访视时无症状，将不会被排除在参与本研究之外。
  8. 研究者认为可能混淆的任何其他具有临床意义和/或不受控制的医疗状况，可能会增加受试者的风险，或者可能会妨碍成功参与或完成研究。
  9. 已知对 PXT3003（或匹配的安慰剂）过敏或不耐受，包括其任何活性成分（巴氯芬、纳曲酮或山梨糖醇）和/或其任何赋形剂（醋酸盐缓冲液、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠或乙酸异戊酯） .
  10. 伴随治疗包括但不限于巴氯芬、纳曲酮、山梨糖醇（药物形式）、阿片类药物、强效中枢神经系统抑制剂（如巴比妥类药物、长效苯二氮卓类药物和抗精神病药），以及潜在的神经毒性药物，如胺碘酮、氯喹和化疗药物能够诱发周围神经病变。 可以包括能够在随机分组前至少 2 周和研究期间停止这些药物治疗的受试者。 除了允许使用可待因和苯二氮卓类药物外，基线访视时尿液药物筛查呈阳性的受试者将被排除在外。
  11. 卟啉症的历史。
  12. 在过去 12 个月内根据《精神障碍诊断和统计手册》第 5 版标准诊断或有物质使用障碍史。
  13. 在筛选访问之前的 3 个月内医疗或娱乐使用大麻。
  14. 主动自杀（例如，过去 12 个月内的任何自杀企图或任何当前的自杀意图，包括计划，根据问题 4 或 5 的 C SSRS 评分“是”评估；和/或基于研究者的临床评估).
  15. 根据贝克抑郁量表-II (BDI-II) 得分≥20 确定的当前活跃的重度抑郁症。
  16. 目前正在哺乳期、怀孕或计划在研究期间怀孕。
  17. 谷丙转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平超过正常上限的 2 倍。
  18. 由肾小球滤过率低于 50 mL/min 确定的显着肾功能损害。
  19. 受试者在筛选访视前 30 天内参加过药物或器械研究，或计划在本研究过程中参加药物或器械研究。
  20. 受试者是申办者或首席研究员的受抚养人和/或亲属。

OLE时期

纳入标准：

  1. 能够提供书面知情同意/同意并遵守研究程序。

  2. 如果是女性，受试者必须 (a) 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎手术绝育； (b) 具有生育潜力并使用节育方法，例如：

    • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：

      • 口服
      • 阴道内
      • 经皮

    • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药：

      • 口服
      • 可注射
      • 植入式
    • 宫内节育器
    • 宫内节育器
    • 双侧输卵管阻塞
    • 输精管结扎伴侣
    • 禁欲或 (c) 无生育能力（即，无任何其他潜在医学原因，连续 ≥ 12 个月无月经）。
  3. 如果是男性，受试者必须进行过输精管切除术，或者必须与其伴侣一起使用可靠的节育方法或完全禁欲性交。 受试者必须同意在研究期间和研究完成后的 120 天内与其性伴侣继续使用他们选择的节育方法。

排除标准：

  1. 研究者认为可能是混杂因素、可能增加受试者风险或可能妨碍成功参与或完成研究的任何具有临床意义和/或不受控制的医疗状况。
  2. 伴随治疗包括但不限于在本研究的双盲治疗期服用的除 PXT3003 以外的巴氯芬、纳曲酮、山梨糖醇（药物形式）、阿片类药物、强效中枢神经系统抑制剂（如巴比妥类药物、长效苯二氮卓类药物和抗精神病药），和潜在的神经毒性药物，如胺碘酮、氯喹和能够诱发周围神经病变的化疗药物。 可以包括能够在随机分组前至少 2 周和研究期间停止这些药物治疗的受试者。
  3. 在过去 12 个月内根据精神障碍诊断和统计手册 - 5ᵗʰ 版标准诊断或物质使用障碍史。
  4. 主动自杀（例如，过去 12 个月内的任何自杀企图或任何当前的自杀意图，包括计划，根据问题 4 或 5 的 C-SSRS 评分“是”评估；和/或基于临床评估研究者）。
  5. 目前活跃的重度抑郁症，由 BDI-II 评分 ≥ 20 确定。
  6. 目前正在哺乳期、怀孕或计划在研究期间怀孕。
  7. 相对于基线，ALT 或 AST 水平大于 2 × ULN。
  8. 估计 GFR 小于 50 mL/min。

注意：PXT3003 将在实验室结果可用之前分发给所有受试者，如果实验室结果超出范围，即受试者符合排除标准，将立即要求受试者停止服用 PXT3003。 如果发现任何上述实验室异常，可在与医疗监督员协商后在 4 周内进行一次复验。 如果重新测试后确定合格，受试者将重新服用 2 周的半剂量 PXT3003。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：PXT3003
液体口服溶液，每天两次，每次 10 毫升，早晚随餐服用
药品：(RS)-巴氯芬、盐酸纳曲酮和 D-山梨糖醇
口服固定剂量组合
其他名称：
  • PXT3003
安慰剂比较：安慰剂
液体口服溶液，每天两次，每次 10 毫升，早晚随餐服用
药品：安慰剂
液体口服液

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
改良的整体神经病变限制量表 (mONLS)
大体时间：从基线到第 15 个月
修改后的 ONLS 是一种残疾量表，它是从总体残疾总分中衍生和改进的，用于测量上肢（评分为 5 分）和下肢（评分为 7 分）的日常活动限制。 38 总分从 0（无残疾）到 12（最大残疾）。 ONLS 中的较低值表示较好的临床状况。
从基线到第 15 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
10 米步行测试
大体时间：从基线到第 15 个月
10mWT 易于管理、标准化和有效的功能移动性和步态性能评估，已被证明在包括 CMT 在内的神经系统疾病中是可靠的。记录的结果是步行 10 米的时间和执行的步数。
从基线到第 15 个月
量化肌肉测试 (QMT)（双足背屈测力法）
大体时间：从基线到第 15 个月
QMT 用于评估 CMT1A 中的运动强度。将评估以下肌肉：胫骨前肌（右和左）。 三个连续且可重复的测试的最佳值将收集在每块肌肉的电子病例记录表 (eCRF) 中。
从基线到第 15 个月
严重程度的患者总体印象 (PGI-S)
大体时间：从基线到第 15 个月
PGI-S 是一种经过验证的工具，用于对特定条件的严重程度进行评级。 受试者将评估他们过去一周的健康状况。 PGI-S 是一个 5 分制的 1 项问卷，受试者将被要求从“无”（分数 = 1）到“非常严重”（分数 = 5）对他们病情的严重程度进行评分。 在开始治疗之前，将在研究过程中获得的评估与基线进行比较。
从基线到第 15 个月
患者整体印象变化 (PGI-C)
大体时间：从基线到第 15 个月
PGI-C 量表是一种经过验证的通用工具，用于评估治疗后疾病严重程度的总体变化。 受试者将评估他们现在的感觉与他们在接受研究药物之前的感觉相比，采用 7 分制，其中 1 表示“非常好”，7 表示“非常差”。
从基线到第 15 个月
CMTNS-V2
大体时间：从基线到第 15 个月

CMTNS 是一种专门用于评估 CMT 疾病损伤严重程度的量表。 虽然未完全验证，但它提供了 CMT 严重程度的单一可靠测量方法。 这是一个基于 9 个项目的 36 分制量表：其中 5 个量化损伤（感觉症状、针敏感性、振动、手臂和腿部力量）、2 个活动限制（手臂和腿部运动症状）和 2 个电生理数据（振幅尺骨复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位）。 分数增加表明功能恶化：分数将残疾分为轻度（0 到 10）、中度（11 到 20）和重度（21 到 36）。

2011 年发布了修改后的版本 2 (CMTNS-V2)，以尝试减少地板和天花板效应并标准化患者评估。
从基线到第 15 个月
QMT（手柄）
大体时间：从基线到第 15 个月
QMT 用于评估 CMT1A 中的电机强度。 将评估以下肌肉：手握力（右手和左手）。 三个连续且可重复的测试的最佳值将收集在每块肌肉的 eCRF 中。
从基线到第 15 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Pharnext S.C.A.

合作者

Worldwide Clinical Trials

调查人员

  • 首席研究员：Sharam Attarian, MD、CHU la Timone, Marseille , France
  • 首席研究员：Mario Saporta, MD、University of Miami Miller School of Medicine, USA

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年3月30日

初级完成 (估计的)

2024年4月19日

研究完成 (估计的)

2024年4月19日

研究注册日期

首次提交

2021年2月17日

首先提交符合 QC 标准的

2021年2月17日

首次发布 (实际的)

2021年2月21日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月3日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月2日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CLN-PXT3003-06
  • 2020-004805-30 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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