Fase III-studie som vurderer effektiviteten og sikkerheten til PXT3003 hos CMT1A-pasienter (PREMIER)

Dobbeltblind behandlingsperiode

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige og ikke-gravide kvinnelige forsøkspersoner i alderen 16 til 65 år med en genetisk bevist diagnose CMT1A. Merknader: a) En rapport om en genetisk test som bekrefter PMP22-duplisering og derfor en diagnose CMT1A må være tilgjengelig i forsøkspersonens journal på det kliniske stedet. b) I mangel av rapport om gentest som bekrefter PMP22-duplisering i forsøkspersonens journal, skal bekreftende genetisk test gjennomføres via sentrallaboratoriet som en del av Screening. c) I det eksepsjonelle tilfellet hvor forsøkspersonen ble randomisert til studien uten møte (a) eller (b), vil en ikke-planlagt bekreftende genetisk test bli utført. Ved negativt genetisk testresultat vil forsøkspersonen trekkes fra studien.
2. Kunne gi skriftlig informert samtykke/samtykke og overholde studieprosedyrer.
3. Mild til moderat alvorlighetsgrad vurdert ved en CMTNS-V2-score >2 og ≤18.
4. Muskelsvakhet i minst fotdorsalfleksjon ved klinisk vurdering.
5. Ulnar nerve motorisk ledningstid på minst 15 m/s.
6. Hvis du tar foreskrevne psykoaktive legemidler (f.eks. antidepressiva, sentralstimulerende midler, beroligende midler, antiepileptika) for CMT1A, bør du ha en stabil dose i minst 4 uker før randomisering, som ikke er planlagt endret.
7. Hvis du tar reseptbelagte eller reseptfrie smertestillende medisiner (f.eks. paracetamol/acetaminophen, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler) for CMT1A, bør du ha en stabil dose i minst 2 uker før randomisering, som ikke er planlagt endret.

8. Hvis det er kvinne, må forsøkspersonen: (a) steriliseres kirurgisk via hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering; eller (b) av fertil alder og ved bruk av en prevensjonsmetode som:

   • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

     • Muntlig
     • Intravaginal
     • Transdermal

   • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning:

     • Muntlig
     • Injiserbar
     • Implanterbar
   • Intrauterin enhet
   • Intrauterint hormonfrigjørende system
   • Bilateral tubal okklusjon
   • Vasektomisert partner
   • Seksuell avholdenhet eller (c) av ikke-fertil potensial (dvs. ingen menstruasjon i ≥ 12 påfølgende måneder uten annen underliggende medisinsk årsak)
9. Hvis den er mann, må forsøkspersonen ha gjennomgått en vasektomi eller må bruke en pålitelig prevensjonsmetode med partneren eller total avholdenhet fra samleie. Forsøkspersonen må godta å fortsette å bruke den valgte prevensjonsmetoden sammen med sin seksuelle partner under studien og i 120 dager etter at studien er fullført.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøkspersoner som tidligere er registrert i en hvilken som helst PXT3003-studie.
2. Forsøkspersoner som bor i samme husholdning og er registrert i en PXT3003-studie (på grunn av potensiell mangel på tilstrekkelig oppbevaring av studiemateriale, risiko for blandingsbehandlinger og potensiell avblinding).
3. CMT av alle andre undertyper enn 1A.
4. ONLS poengsum på 0.
5. Kjente klinisk signifikante motoriske eller sensoriske abnormiteter sekundært til en annen nevrologisk årsak (f.eks. diabetes, alkohol, vaskulær, autoimmun, neoplastisk, nevrodegenerativ, humant immunsviktvirus, etc.). Merk: forsøkspersoner med diagnosen ensidig karpaltunnelsyndrom minst 1 år før screeningbesøket, som er asymptomatiske på tidspunktet for screeningbesøket, vil ikke bli ekskludert fra å delta i denne studien.
6. Personer som har gjennomgått en operasjon eller har en samtidig lidelse (f.eks. alvorlig artrose) som reduserer mobiliteten til ankelen eller håndleddet, noe som gjør det, etter utforskerens oppfatning, vanskelig å vurdere effekten av behandlingen. Merk: personer med kirurgisk reparasjon av ensidig karpeltunnelsyndrom vil ikke bli ekskludert fra å delta i denne studien.
7. Kjent perifer nevropati, myopati eller nevromuskulær lidelse av noe annet slag. Merk: Personer med diagnosen unilateral karpaltunnelsyndrom minst 1 år før screeningbesøket, som er asymptomatiske på tidspunktet for screeningbesøket, vil ikke bli ekskludert fra å delta i denne studien.
8. Enhver annen klinisk signifikant og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens oppfatning kan være en forvirring, kan øke pasientens risiko, eller kan forhindre vellykket deltakelse eller fullføring av studien.
9. Kjent overfølsomhet eller intoleranse overfor PXT3003 (eller tilsvarende placebo), inkludert noen av dets aktive ingredienser (baklofen, naltrekson eller sorbitol), og/eller noen av dets hjelpestoffer (acetatbuffer, natriummetylparahydroksybenzoat, natriumpropylparahydroksybenzoat eller isoamylacetat) .
10. Samtidig behandling inkludert, men ikke begrenset til baklofen, naltrekson, sorbitol (farmasøytisk form), opioider, potente sentralnervesystemdepressiva (som barbiturater, langtidsvirkende benzodiazepiner og nevroleptika), og potensielt nevrotoksiske legemidler som amiodaron, klorokin og kjemoterapeutika. i stand til å indusere perifer nevropati. Forsøkspersoner som kan stoppe disse medisinene minst 2 uker før randomisering og for studiens varighet kan inkluderes. Forsøkspersoner med positiv urinmedisinundersøkelse ved baseline-besøk vil bli ekskludert, bortsett fra tillatt bruk av kodein og benzodiazepiner.
11. Historie om porfyri.
12. Diagnose eller historie med rusforstyrrelser i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-kriterier i 5. utgave i løpet av de siste 12 månedene.
13. Medisinsk eller rekreasjonsbruk av marihuana i de 3 månedene før screeningbesøket.
14. Aktiv suicidalitet (f.eks. ethvert selvmordsforsøk i løpet av de siste 12 månedene eller en gjeldende selvmordsintensjon, inkludert en plan, vurdert av C SSRS-poengsummen "JA" på spørsmål 4 eller 5; og/eller basert på klinisk evaluering av etterforskeren ).
15. For øyeblikket aktiv alvorlig depresjon, bestemt av en Beck Depression Inventory-II (BDI-II)-score ≥20.
16. Ammer for øyeblikket, er gravid eller planlegger å bli gravid i løpet av studien.
17. Alaninaminotransferase- eller aspartataminotransferasenivåer større enn 2 ganger øvre normalgrense.
18. Betydelig nedsatt nyrefunksjon som bestemt av glomerulær filtrasjonshastighet på mindre enn 50 ml/min.
19. Forsøkspersonen har deltatt i en legemiddel- eller enhetsstudie innen 30 dager før screeningbesøket eller planlegger å delta i en legemiddel- eller enhetsstudie i løpet av denne studien.
20. Subjektet er en avhengig og/eller slektning til sponsoren eller hovedetterforskeren.

OLE Periode

Inklusjonskriterier:

1. Kunne gi skriftlig informert samtykke/samtykke og overholde studieprosedyrer.

2. Hvis det er kvinne, må forsøkspersonen (a) steriliseres kirurgisk via hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering; eller (b) av fertil alder og ved bruk av en prevensjonsmetode som:

   • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

     • Muntlig
     • Intravaginal
     • Transdermal

   • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning:

     • Muntlig
     • Injiserbar
     • Implanterbar
   • IUD
   • JEG OSS
   • Bilateral tubal okklusjon
   • Vasektomisert partner
   • Seksuell avholdenhet eller (c) av ikke-fertil alder (dvs. ingen menstruasjon i ≥12 påfølgende måneder uten annen underliggende medisinsk årsak).
3. Hvis den er mann, må forsøkspersonen ha gjennomgått en vasektomi eller må bruke en pålitelig prevensjonsmetode med partneren eller total avholdenhet fra samleie. Forsøkspersonen må godta å fortsette å bruke den valgte prevensjonsmetoden sammen med sin seksuelle partner under studien og i 120 dager etter at studien er fullført.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver klinisk signifikant og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens oppfatning kan være en forvirrende faktor, kan øke pasientens risiko, eller kan forhindre vellykket deltakelse eller fullføring av studien.
2. Samtidig behandling inkludert, men ikke begrenset til, baklofen, naltrekson, sorbitol (farmasøytisk form) annet enn PXT3003 tatt i den dobbeltblindede behandlingsperioden i denne studien, opioider, potente CNS-depressiva (som barbiturater, langtidsvirkende benzodiazepiner og neuroleptika), og potensielt nevrotoksiske legemidler som amiodaron, klorokin og kjemoterapeutika som er i stand til å indusere perifer nevropati. Forsøkspersoner som kan stoppe disse medisinene minst 2 uker før randomisering og for studiens varighet kan inkluderes.
3. Diagnose eller historie med rusforstyrrelser i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5ᵗʰ Edition-kriterier innen de siste 12 månedene.
4. Aktiv suicidalitet (f.eks. ethvert selvmordsforsøk i løpet av de siste 12 månedene eller en gjeldende selvmordsintensjon, inkludert en plan, vurdert av C-SSRS-poengsummen "JA" på spørsmål 4 eller 5; og/eller basert på klinisk evaluering av etterforsker).
5. For tiden aktiv alvorlig depresjon, bestemt av en BDI-II-score ≥20.
6. Ammer for øyeblikket, er gravid eller planlegger å bli gravid i løpet av studien.
7. ALAT- eller AST-nivåer større enn 2 × ULN i forhold til baseline.
8. Estimert GFR på mindre enn 50 ml/min.

Merk: PXT3003 vil bli dispensert til alle forsøkspersoner før laboratorieresultater er tilgjengelige, og hvis laboratorieresultatene er utenfor rekkevidde, dvs. forsøksperson som oppfyller eksklusjonskriteriene, vil forsøkspersonen umiddelbart bli oppringt for å slutte å ta PXT3003. En ny test innen 4 uker kan utføres i samråd med Medical Monitor hvis noen av laboratorieavvikene ovenfor blir funnet. I tilfelle kvalifiseringsavgjørelse etter retesten, vil forsøkspersonene begynne å ta 2 uker med halv dose PXT3003 på nytt.