Fáze III studie hodnotící účinnost a bezpečnost PXT3003 u pacientů s CMT1A (PREMIER)

Dvojitě zaslepené léčebné období

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a netěhotné ženy ve věku 16 až 65 let s geneticky prokázanou diagnózou CMT1A. Poznámky: a) Zpráva o genetickém testu potvrzujícím duplikaci PMP22 a tedy i diagnózu CMT1A musí být k dispozici v záznamu subjektu na klinickém pracovišti. b) Pokud neexistuje zpráva o genetickém testu potvrzujícím duplicitu PMP22 v lékařském záznamu subjektu, musí být v rámci Screeningu proveden potvrzující genetický test prostřednictvím centrální laboratoře. c) Ve výjimečném případě, kdy byl subjekt randomizován do studie bez setkání (a) nebo (b), bude proveden neplánovaný potvrzující genetický test. V případě negativního výsledku genetického testu bude subjekt ze studie vyřazen.
2. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas a dodržovat studijní postupy.
3. Mírná až střední závažnost hodnocená podle skóre CMTNS-V2 >2 a ≤18.
4. Svalová slabost při alespoň dorzální flexi nohy při klinickém hodnocení.
5. Doba motorického vedení ulnárního nervu alespoň 15 m/s.
6. Pokud užíváte předepsané psychoaktivní léky (např. antidepresiva, stimulanty, trankvilizéry, antiepileptika) pro CMT1A, měli byste být na stabilní dávce alespoň 4 týdny před randomizací, která se neplánuje měnit.
7. Pokud užíváte předepsané nebo „volně prodejné“ analgetika (např. paracetamol/acetaminofen, nesteroidní protizánětlivé léky) pro CMT1A, měli byste být na stabilní dávce alespoň 2 týdny před randomizací, která se neplánuje změněno.

8. Pokud je žena, subjekt musí být: (a) chirurgicky sterilizován prostřednictvím hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální tubární ligace; nebo b) v plodném věku a používající metodu kontroly porodnosti, jako je:

   • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

     • Ústní
     • Intravaginální
     • Transdermální

   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace:

     • Ústní
     • Injekční
     • Implantovatelné
   • Nitroděložní tělísko
   • Intrauterinní systém uvolňující hormony
   • Oboustranná okluze vejcovodů
   • Partner po vasektomii
   • Sexuální abstinence nebo (c) Neplodnost (tj. žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jakékoli jiné základní zdravotní příčiny)
9. Pokud jde o muže, musí mít subjekt vazektomii nebo musí používat spolehlivou metodu antikoncepce se svým partnerem nebo musí mít úplnou abstinenci od pohlavního styku. Subjekt musí souhlasit s tím, že bude během studie a po dobu 120 dnů po dokončení studie pokračovat v používání zvolené metody antikoncepce se svým sexuálním partnerem.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty dříve zapsané v jakékoli studii PXT3003.
2. Subjekty žijící ve stejné domácnosti a zapsané do studie PXT3003 (kvůli potenciálnímu nedostatku odpovídajícího skladování studijního materiálu, riziku smíchání léčby a potenciálnímu oslepení).
3. CMT jakéhokoli podtypu jiného než 1A.
4. ONLS skóre 0.
5. Známé klinicky významné motorické nebo senzorické abnormality sekundární k jiné neurologické příčině (např. diabetes, alkohol, vaskulární, autoimunitní, neoplastické, neurodegenerativní, virus lidské imunodeficience atd.). Poznámka: jedinci s diagnózou jednostranného syndromu karpálního tunelu alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, kteří jsou v době screeningové návštěvy asymptomatičtí, nebudou vyloučeni z účasti v této studii.
6. Jedinci, kteří podstoupili jakýkoli chirurgický zákrok nebo mají souběžnou poruchu (např. závažnou artrózu), která snižuje pohyblivost kotníku nebo zápěstí, což podle názoru zkoušejícího ztěžuje hodnocení účinnosti léčby. Poznámka: subjekty s chirurgickou nápravou syndromu unilaterálního karpálního tunelu nebudou vyloučeny z účasti v této studii.
7. Známá periferní neuropatie, myopatie nebo neuromuskulární porucha jakéhokoli jiného druhu. Poznámka: subjekty s diagnózou jednostranného syndromu karpálního tunelu alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, které jsou v době screeningové návštěvy asymptomatické, nebudou vyloučeny z účasti v této studii.
8. Jakýkoli jiný klinicky významný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl být matoucí, může zvýšit riziko subjektu nebo může bránit úspěšné účasti nebo dokončení studie.
9. Známá přecitlivělost nebo intolerance na PXT3003 (nebo odpovídající placebo), včetně kterékoli z jeho aktivních složek (baklofen, naltrexon nebo sorbitol) a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek (acetátový pufr, methylparahydroxybenzoát sodný, propylparahydroxybenzoát sodný nebo isoamylacetát) .
10. Souběžná léčba včetně, ale bez omezení, baklofenu, naltrexonu, sorbitolu (léková forma), opioidů, silných látek tlumících centrální nervový systém (jako jsou barbituráty, dlouhodobě působící benzodiazepiny a neuroleptika) a potenciálně neurotoxických léků, jako je amiodaron, chlorochin a chemoterapeutika schopné vyvolat periferní neuropatii. Mohou být zahrnuti jedinci, kteří jsou schopni vysadit tyto léky alespoň 2 týdny před randomizací a po dobu trvání studie. Subjekty s pozitivním screeningem drog v moči při základní návštěvě budou vyloučeny, s výjimkou povoleného použití kodeinu a benzodiazepinů.
11. Historie porfyrie.
12. Diagnóza nebo historie poruchy užívání návykových látek podle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch-5. vydání během posledních 12 měsíců.
13. Lékařské nebo rekreační užívání marihuany během 3 měsíců před screeningovou návštěvou.
14. Aktivní sebevražda (např. jakékoli pokusy o sebevraždu během posledních 12 měsíců nebo jakýkoli současný sebevražedný úmysl, včetně plánu, jak je hodnoceno skóre C SSRS „ANO“ u otázek 4 nebo 5; a/nebo na základě klinického hodnocení zkoušejícím ).
15. Aktuálně aktivní velká deprese, jak je určeno skóre Beck Depression Inventory-II (BDI-II) ≥20.
16. V současné době kojící, těhotná nebo těhotenství plánující během studie.
17. Hladiny alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy vyšší než 2násobek horní hranice normálu.
18. Významné poškození ledvin zjištěné rychlostí glomerulární filtrace nižší než 50 ml/min.
19. Subjekt se účastnil studie zkoumaného léku nebo zařízení během 30 dnů před screeningovou návštěvou nebo plánuje účastnit se studie zkoumaného léku nebo zařízení v průběhu této studie.
20. Subjekt je závislý a/nebo příbuzný sponzora nebo hlavního zkoušejícího.

Období OLE

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas a dodržovat studijní postupy.

2. Pokud je žena, subjekt musí být (a) chirurgicky sterilizován prostřednictvím hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální tubární ligace; nebo b) v plodném věku a používající metodu kontroly porodnosti, jako je:

   • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

     • Ústní
     • Intravaginální
     • Transdermální

   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace:

     • Ústní
     • Injekční
     • Implantovatelné
   • IUD
   • IUS
   • Oboustranná okluze vejcovodů
   • Partner po vasektomii
   • Sexuální abstinence nebo (c) neplodnost (tj. žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jakékoli jiné základní zdravotní příčiny).
3. Pokud jde o muže, musí mít subjekt vazektomii nebo musí používat spolehlivou metodu antikoncepce se svým partnerem nebo musí mít úplnou abstinenci od pohlavního styku. Subjekt musí souhlasit s tím, že bude během studie a po dobu 120 dnů po dokončení studie pokračovat v používání zvolené metody antikoncepce se svým sexuálním partnerem.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli klinicky významný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl být matoucím faktorem, může zvýšit riziko subjektu nebo může bránit úspěšné účasti nebo dokončení studie.
2. Souběžné léčby včetně, ale bez omezení na uvedené, baklofenu, naltrexonu, sorbitolu (léková forma) jiné než PXT3003 užívané v období dvojitě zaslepené léčby této studie, opioidy, silné látky tlumící CNS (jako jsou barbituráty, dlouhodobě působící benzodiazepiny a neuroleptika), a potenciálně neurotoxická léčiva, jako je amiodaron, chlorochin a chemoterapeutika schopná vyvolat periferní neuropatii. Mohou být zahrnuti jedinci, kteří jsou schopni vysadit tyto léky alespoň 2 týdny před randomizací a po dobu trvání studie.
3. Diagnóza nebo historie poruchy užívání návykových látek podle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch-5ᵗʰ Edition za posledních 12 měsíců.
4. Aktivní sebevražda (např. jakékoli pokusy o sebevraždu během posledních 12 měsíců nebo jakýkoli současný sebevražedný úmysl, včetně plánu, jak je hodnoceno skóre C-SSRS „ANO“ u otázek 4 nebo 5; a/nebo na základě klinického hodnocení ze strany vyšetřovatel).
5. Aktuálně aktivní velká deprese, jak je stanoveno skóre BDI-II ≥20.
6. V současné době kojící, těhotná nebo těhotenství plánující během studie.
7. Hladiny ALT nebo AST vyšší než 2 × ULN vzhledem k výchozí hodnotě.
8. Odhadovaná GFR méně než 50 ml/min.

Poznámka: PXT3003 bude vydán všem subjektům dříve, než budou k dispozici laboratorní výsledky, a pokud budou laboratorní výsledky mimo rozsah, tj. subjekt splňující vylučovací kritéria, bude subjekt okamžitě vyzván k ukončení užívání PXT3003. Pokud je zjištěna některá z výše uvedených laboratorních abnormalit, může být po konzultaci s lékařským monitorem proveden jeden opakovaný test během 4 týdnů. V případě určení způsobilosti po opakovaném testu budou subjekty znovu užívat 2 týdny poloviční dávky PXT3003.