Сравнение добавления противоракового препарата помалидомид к обычному химиотерапевтическому лечению (даунорубицин и липосома цитарабина) при недавно диагностированном остром миелоидном лейкозе с изменениями, связанными с миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Патологическое подтверждение ОМЛ, определяемое гистологическими, морфологическими или цитологическими данными/подтверждением >= 20% бластов в аспирате костного мозга и/или биопсии

• Должен соответствовать критериям t-AML или AML с MRC, как определено в 5-м издании Классификации миелоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или Международной согласованной классификации (ICC) миелоидных новообразований. Пациенты должны соответствовать одному из следующих критериев:

  • ОМЛ, связанный с терапией (ОМЛ, вызванный предшествующей химиотерапией или лучевой терапией)
  • ОМЛ, возникший в результате предшествующего гематологического злокачественного новообразования (МДС, ХММЛ или МПН)

  • ОМЛ с цитогенетическими аномалиями, связанными с миелодисплазией:

    • Одна из следующих цитогенетических аномалий:

      • Сложный кариотип (3 или более неродственных хромосомных аномалии при отсутствии других определяющих класс рецидивирующих генетических аномалий по определению ВОЗ или ICC)
      • -7/дел(7q)
      • Удалить(5q)/t(5q)/добавить(5q)
      • +8
      • я (17q)
      • -17/прибавить(17п) или убрать(17п)
      • Дел(20q)
      • -13/дел(13q)
      • Дель(11q)
      • Удалить(12п)/т(12п)/добавить(12п)
      • idicX(q13)

  • ОМЛ с мутациями, связанными с миелодисплазией: Должна быть мутация в одном из следующих генов:

    • ASXL1
    • БКОР
    • ЭЖ2
    • RUNX1
    • SF3B1
    • СРФ2
    • STAG2
    • U2AF1
    • ЗРСР2
• Никакого предшествующего лечения ОМЛ, кроме циторедуктивных доз гидроксимочевины или лейкафереза.
• Возраст >= 18 и =< 75 лет на день подписания информированного согласия подходит тем, кому планируется интенсивная химиотерапия. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении помалидомида в комбинации с даунорубицином и липосомами цитарабина у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования. Пациенты старше 75 лет не являются кандидатами на интенсивную химиотерапию даунорубицином и липосомами цитарабина.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0–2 (по Карновскому >= 60%)
• Общий билирубин = < 1,5 установленной верхней границы нормы (ВГН), за исключением случаев лейкемической инфильтрации, синдрома Жильбера или гемолиза.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5 x ВГН учреждения
• Креатинин >= 30 мл/мин Клиренс креатинина по Кокрофту-Голту
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГС. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Женщины детородного возраста (FCBP), определяемые как женщины, которые: 1) достигли менархе в какой-то момент, 2) не подверглись гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 3) у нее не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд) должен быть отрицательный тест на беременность за 72 часа до начала исследуемой терапии. Для FCBPs в Группе A они должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до и снова в течение 24 часов после начала приема помалидомида, а также должны либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов. половой акт или начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема помалидомида. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность. Мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была вазэктомия. Всех пациенток необходимо как минимум каждые 28 дней консультировать о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты с болезнью Вильсона или метаболическими нарушениями, связанными с медью
• Абсолютное количество бластов > 30 x 10^9/л (для достижения абсолютного количества бластов < 30 x 10^9/л до 1-го дня лечения можно использовать циторедукцию с помощью лейкафереза ​​или гидроксимочевины)
• Кумулятивное воздействие даунорубицина в течение жизни > 330 мг/м^2 и > 180 мг/м^2 при предшествующей лучевой терапии средостения
• Пациенты с известным активным лейкозом центральной нервной системы должны быть исключены из этого клинического исследования, поскольку у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты, получающие профилактику интратекальной химиотерапией, должны получать помалидомид >= 3 дней после введения
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, активную и неконтролируемую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и сердечную аритмию. Пациенты с инфекцией, получающие активное лечение и контролируемые антибиотиками, имеют право на участие.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование (за исключением предшествующих гематологических злокачественных новообразований, трансформировавшихся в ОМЛ), которое активно и/или прогрессирует, требуя лечения; исключения включают базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или пациентов, получающих поддерживающее лечение без активного заболевания (например, гормональную терапию рака молочной железы или рака предстательной железы или другие подходы адъювантной химиотерапии). Противораковую терапию, как описано выше, следует прекратить > 72 часов до 1-го дня лечения.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Получение предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток
• Любая терапия МДС, ХММЛ или МПН (традиционная или нетрадиционная) должна быть завершена за 2 недели до начала лечения даунорубицином и цитарабиновой липосомой. Следует избегать использования сильных ингибиторов CYP1A2.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с помалидомидом (например, леналидомид, талидомид) или даунорубицин и цитарабин липосомы или их вспомогательные вещества
• Развитие узловатой эритемы, если она характеризуется шелушащейся сыпью на фоне приема талидомида, леналидомида или аналогичных препаратов в прошлом.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку помалидомид является иммуномодулирующим средством с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери помалидомидом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится помалидомидом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании. Женщины детородного возраста должны быть готовы пройти тест на беременность
• Любое другое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента повышенному риску токсичности во время лечения помалидомидом (т. история повторных или серьезных тромбоэмболических событий, таких как массивная легочная эмболия)