Srovnání přidání protirakovinného léku, pomalidomidu, k obvyklé chemoterapeutické léčbě (daunorubicin a cytarabinový lipozom) u nově diagnostikované akutní myeloidní leukémie se změnami souvisejícími s myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Patologické potvrzení AML, jak je definováno histologickým, morfologickým nebo cytologickým důkazem/potvrzením >= 20 % blastů v aspirátu kostní dřeně a/nebo biopsii

• Musí splňovat kritéria pro t-AML nebo AML s MRC, jak jsou definována v 5. vydání klasifikace myeloidních novotvarů Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo Mezinárodní konsensuální klasifikace (ICC) myeloidních novotvarů. Pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií:

  • AML související s léčbou (AML odvozená z předchozí chemoterapie nebo radiační terapie)
  • AML pocházející z předchozí hematologické malignity (MDS, CMML nebo MPN)

  • AML s cytogenetickými abnormalitami souvisejícími s myelodysplazií:

    • Jedna z následujících cytogenetických abnormalit:

      • Komplexní karyotyp (3 nebo více nesouvisejících chromozomálních abnormalit v nepřítomnosti jiných rekurentních genetických abnormalit definujících třídu, jak je definováno WHO nebo ICC)
      • -7/del(7q)
      • Del(5q)/t(5q)/add(5q)
      • +8
      • i(17q)
      • -17/add(17p) nebo del(17p)
      • Del(20q)
      • -13/del(13q)
      • Del(11q)
      • Del(12p)/t(12p)/add(12p)
      • idicX(q13)

  • AML s mutacemi souvisejícími s myelodysplazií: Musí mít mutaci v jednom z následujících genů:

    • ASXL1
    • BCOR
    • EZH2
    • RUNX1
    • SF3B1
    • SRSF2
    • STAG2
    • U2AF1
    • ZRSR2
• Žádná předchozí léčba AML kromě cytoredukčních dávek hydroxymočoviny nebo leukaferézy
• Věk >= 18 a =< 75 let v den podpisu informovaného souhlasu jsou způsobilí, kteří jsou plánováni na intenzivní chemoterapii. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití pomalidomidu v kombinaci s daunorubicinem a lipozomem cytarabinu u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny. Pacienti starší 75 let nejsou kandidáty intenzivní chemoterapie s daunorubicinem a lipozomem cytarabinu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2 (Karnofsky >= 60 %)
• Celkový bilirubin = < 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben leukemickou infiltrací, Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 x institucionální ULN
• Kreatinin >= 30 ml/min clearance kreatininu Cockcroft-gault
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni s nedetekovatelnou virovou zátěží HCV. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Ženy v plodném věku (FCBP), definované jako ženy, které: 1) v určitém okamžiku dosáhly menarche, 2) nepodstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test 72 hodin před zahájením studijní terapie. U FCBP v rameni A musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10–14 dnů před a znovu do 24 hodin od zahájení léčby pomalidomidem a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálů pohlavním stykem nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní před zahájením léčby pomalidomidem. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když podstoupili vazektomii. Všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní informovány o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s Wilsonovou chorobou nebo metabolickými poruchami souvisejícími s mědí
• Absolutní počet blastů > 30 x 10^9/l (k dosažení absolutního počtu blastů < 30 x 10^9/l lze před 1. dnem léčby použít cytoredukci leukaferézou nebo hydroxymočovinou)
• Kumulativní celoživotní expozice daunorubicinu > 330 mg/m^2 a > 180 mg/m^2 při předchozí radiační terapii mediastina
• Pacienti se známou aktivní leukémií centrálního nervového systému by měli být z této klinické studie vyloučeni, protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků. Pacienti užívající profylaxi intratekální chemoterapií by měli dostávat pomalidomid >= 3 dny po podání
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, aktivní a nekontrolované infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a srdeční arytmie. Vhodné jsou pacienti s infekcí v aktivní léčbě a kontrolovaní antibiotiky
• Známá další malignita (s výjimkou předchozích hematologických malignit, které se transformovaly na AML), která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku nebo pacientky užívající udržovací léčbu bez aktivního onemocnění (například hormonální léčba rakoviny prsu nebo rakoviny prostaty nebo jiné přístupy adjuvantní chemoterapie). Výše uvedená protinádorová léčba by měla být přerušena > 72 hodin před 1. dnem léčby
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Příjem předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Podávání jakékoli terapie MDS, CMML nebo MPN (konvenční nebo nekonvenční) musí být dokončeno 2 týdny před léčbou daunorubicinem a lipozomem cytarabinu. Je třeba se vyhnout použití silných inhibitorů CYP1A2
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pomalidomid (např. lenalidomid, thalidomid) nebo daunorubicin a cytarabin lipozom nebo jejich pomocné látky
• Rozvoj erythema nodosum, pokud je charakterizován deskvamující vyrážkou při užívání thalidomidu, lenalidomidu nebo podobných léků v minulosti
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pomalidomid je imunomodulační látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pomalidomidem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pomalidomidem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny podstoupit těhotenský test
• Jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího vystavil pacienta zvýšenému riziku toxicity během léčby pomalidomidem (tj. anamnéza rekurentních nebo závažných tromboembolických příhod, jako je masivní plicní embolie)