Vergleich der Zugabe eines Krebsmedikaments, Pomalidomid, zur üblichen Chemotherapie (Daunorubicin und Cytarabin-Liposom) bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem myelodysplastischen Syndrom

Einschlusskriterien:

• Pathologische Bestätigung einer AML, definiert durch histologische, morphologische oder zytologische Beweise/Bestätigung von >= 20 % Blasten in Knochenmarkaspirat und/oder -biopsie

• Muss die Kriterien für t-AML oder AML mit MRC erfüllen, wie in der 5. Ausgabe der Klassifikation myeloischer Neoplasmen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder der International Consensus Classification (ICC) myeloischer Neoplasmen definiert. Die Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Therapiebedingte AML (AML nach vorheriger Chemotherapie oder Strahlentherapie)
  • AML, die aus einer früheren hämatologischen Malignität (MDS, CMML oder MPN) stammt

  • AML mit myelodysplasiebedingten zytogenetischen Anomalien:

    • Eine der folgenden zytogenetischen Anomalien:

      • Komplexer Karyotyp (3 oder mehr unabhängige Chromosomenanomalien in Abwesenheit anderer klassendefinierender rezidivierender genetischer Anomalien gemäß WHO- oder ICC-Definition)
      • -7/del(7q)
      • Del(5q)/t(5q)/add(5q)
      • +8
      • ich(17q)
      • -17/add(17p) oder del(17p)
      • Del(20q)
      • -13/del(13q)
      • Del(11q)
      • Del(12p)/t(12p)/add(12p)
      • idicX(q13)

  • AML mit Mutationen im Zusammenhang mit Myelodysplasie: Muss eine Mutation in einem der folgenden Gene aufweisen:

    • ASXL1
    • BCOR
    • EZH2
    • RUNX1
    • SF3B1
    • SRSF2
    • HIRSCH2
    • U2AF1
    • ZRSR2
• Keine vorherige Behandlung von AML außer zytoreduktiven Dosen von Hydroxyharnstoff oder Leukapherese
• Alter >= 18 und =< 75 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung sind geeignet, wenn eine intensive Chemotherapie geplant ist. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Pomalidomid in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin-Liposomen bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen. Patienten > 75 Jahre sind keine Kandidaten für eine intensive Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin-Liposomen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegt eine leukämische Infiltration, Gilbert-Syndrom oder Hämolyse vor
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x institutioneller ULN
• Kreatinin >= 30 ml/min Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen mit einer nicht nachweisbaren HCV-Viruslast behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP), definiert als eine Frau, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 3) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte), muss 72 Stunden vor Beginn der Studientherapie ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Für FCBPs in Arm A müssen sie innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Pomalidomid-Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml aufweisen und sich entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz von Heterosexualität verpflichten Geschlechtsverkehr oder ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine weitere wirksame Methode GLEICHZEITIG beginnen, mindestens 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Pomalidomid. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, auch wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben. Alle Patientinnen müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Morbus Wilson oder kupferbedingten Stoffwechselstörungen
• Absolute Blastenzahl > 30 x 10^9/l (Zytoreduktion mit Leukapherese oder Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um eine absolute Blastenzahl < 30 x 10^9/l vor Tag 1 der Behandlung zu erreichen)
• Kumulative lebenslange Daunorubicin-Exposition > 330 mg/m^2 und > 180 mg/m^2 mit vorheriger mediastinaler Strahlentherapie
• Patienten mit bekannter aktiver Leukämie des Zentralnervensystems sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten, die eine intrathekale Chemotherapie-Prophylaxe erhalten, sollten Pomalidomid >= 3 Tage nach der Verabreichung erhalten
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive und unkontrollierte Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Patienten mit einer Infektion, die aktiv behandelt und mit Antibiotika kontrolliert werden, sind geeignet
• Bekannte zusätzliche Malignität (mit Ausnahme früherer hämatologischer Malignome, die sich in AML umgewandelt haben), die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervixkarzinome oder Patienten, die Erhaltungstherapien ohne aktive Erkrankung erhalten (z. B. Hormontherapie bei Brustkrebs oder Prostatakrebs oder andere adjuvante Chemotherapieansätze). Die oben beschriebene Krebstherapie sollte > 72 Stunden vor Tag 1 der Behandlung abgebrochen werden
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Erhalt einer früheren allogenen Stammzelltransplantation
• Die Verabreichung jeglicher Therapie für MDS, CMML oder MPN (konventionell oder unkonventionell) muss 2 Wochen vor der Behandlung mit Daunorubicin und Cytarabin-Liposomen abgeschlossen sein. Die Anwendung starker CYP1A2-Hemmer sollte vermieden werden
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pomalidomid zurückzuführen sind (z. Lenalidomid, Thalidomid) oder Daunorubicin und Cytarabin-Liposomen oder deren Hilfsstoffe
• Entwicklung eines Erythema nodosum, wenn es durch einen schuppenden Hautausschlag während der früheren Einnahme von Thalidomid, Lenalidomid oder ähnlichen Arzneimitteln gekennzeichnet ist
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pomalidomid ein immunmodulatorisches Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pomalidomid ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Pomalidomid behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, sich einem Schwangerschaftstest zu unterziehen
• Jeder andere medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem erhöhten Toxizitätsrisiko während der Behandlung mit Pomalidomid aussetzen würde (d. h. Vorgeschichte wiederkehrender oder schwerwiegender thromboembolischer Ereignisse wie massive Lungenembolie)