Confronto tra l'aggiunta di un farmaco antitumorale, Pomalidomide, al consueto trattamento chemioterapico (daunorubicina e citarabina liposoma) nella leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi con alterazioni correlate alla sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• Conferma patologica di LMA come definita da evidenza/conferma istologica, morfologica o citologica di >= 20% di blasti nell'aspirato midollare e/o nella biopsia

• Deve soddisfare i criteri per t-AML o AML con MRC come definito dalla 5a edizione della Classificazione delle neoplasie mieloidi dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o dalla Classificazione internazionale di consenso (ICC) delle neoplasie mieloidi. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • AML correlata alla terapia (AML derivata da precedente chemioterapia o radioterapia)
  • AML originata da precedente neoplasia ematologica (MDS, CMML o MPN)

  • AML con anomalie citogenetiche correlate alla mielodisplasia:

    • Una delle seguenti anomalie citogenetiche:

      • Cariotipo complesso (3 o più anomalie cromosomiche non correlate in assenza di altre anomalie genetiche ricorrenti che definiscono la classe come definito dall'OMS o dall'ICC)
      • -7/del(7q)
      • Canc(5q)/t(5q)/aggiungi(5q)
      • +8
      • io(17q)
      • -17/add(17p) o del(17p)
      • Del(20q)
      • -13/del(13q)
      • Del(11q)
      • Canc(12p)/t(12p)/aggiungi(12p)
      • idicX(q13)

  • AML con mutazioni correlate alla mielodisplasia: deve avere una mutazione in uno dei seguenti geni:

    • ASXL1
    • BCOR
    • EZH2
    • RUNX1
    • SF3B1
    • SRSF2
    • STAG2
    • U2AF1
    • ZRSR2
• Nessun trattamento precedente per LMA diverso da dosi citoriduttive di idrossiurea o leucaferesi
• Età >= 18 e =< 75 anni al giorno della firma del consenso informato sono idonei coloro che sono programmati per la chemioterapia intensiva. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pomalidomide in combinazione con daunorubicina e citarabina liposoma in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio. I pazienti > 75 anni non sono candidati alla chemioterapia intensiva con daunorubicina e liposoma di citarabina
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale = < 1,5 limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non sia dovuto a infiltrazione leucemica, sindrome di Gilbert o emolisi
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 5 x ULN istituzionale
• Creatinina >= 30 ml/min di clearance della creatinina secondo Cockcroft-Gault
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati con carica virale HCV non rilevabile. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Donne in età fertile (FCBP), definite come una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi) deve avere un test di gravidanza negativo 72 ore prima dell'inizio della terapia in studio. Per le FCBP nel braccio A, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio di pomalidomide e devono impegnarsi a continuare l'astinenza da eterosessuali avere rapporti sessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare pomalidomide. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia. Tutti i pazienti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia di Wilson o disturbi metabolici correlati al rame
• Conta assoluta dei blasti > 30 x 10^9/L (la citoriduzione con leucaferesi o idrossiurea può essere utilizzata per ottenere una conta assoluta dei blasti < 30 x 10^9/L prima del giorno 1 del trattamento)
• Esposizione complessiva a daunorubicina nel corso della vita > 330 mg/m^2 e > 180 mg/m^2 con precedente radioterapia mediastinica
• I pazienti con leucemia attiva nota del sistema nervoso centrale dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. I pazienti sottoposti a profilassi chemioterapica intratecale devono ricevere pomalidomide >= 3 giorni dopo la somministrazione
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni attive e non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile e aritmia cardiaca. Sono ammissibili i pazienti con infezione in trattamento attivo e controllati con antibiotici
• Malignità aggiuntiva nota (ad eccezione di precedenti neoplasie ematologiche che si sono trasformate in AML) che è attiva e/o progressiva che richiede un trattamento; le eccezioni includono carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ o pazienti che ricevono trattamenti di mantenimento senza malattia attiva (ad esempio, terapia ormonale per carcinoma mammario o prostatico o altri approcci chemioterapici adiuvanti). La terapia antitumorale come sopra deve essere interrotta > 72 ore prima del giorno 1 di trattamento
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Ricezione di un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• La somministrazione di qualsiasi terapia per MDS, CMML o MPN (convenzionale o non convenzionale) deve essere completata entro 2 settimane prima del trattamento con daunorubicina e citarabina liposoma. L'uso di potenti inibitori del CYP1A2 deve essere evitato
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pomalidomide (ad es. lenalidomide, talidomide) o daunorubicina e citarabina liposomi o loro eccipienti
• Sviluppo di eritema nodoso se caratterizzato da un'eruzione desquamante durante l'assunzione di talidomide, lenalidomide o farmaci simili in passato
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pomalidomide è un agente immunomodulatore con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pomalidomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pomalidomide. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio. Le donne in età fertile devono essere disposte a sottoporsi a test di gravidanza
• Qualsiasi altra condizione medica che, a parere dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio maggiore di tossicità durante il trattamento con pomalidomide (ad es. storia di eventi tromboembolici ricorrenti o gravi come embolia polmonare massiva)