HLA-несовместимая трансплантация гемопоэтических клеток неродственного донора с посттрансплантационным циклофосфамидом (ACCESS)

Критерии включения получателей уровня 1:

1. Возраст > 18 лет и < 66 лет (кондиционирование на основе химиотерапии) или < 61 года (кондиционирование на основе тотального облучения тела [ЧМТ]) на момент подписания информированного согласия
2. Запланированный режим MAC, как определено в протоколе
3. Доступен частично HLA-MMUD (требуется 4/8-7/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1) с возрастом < 35 лет
4. Продукт, планируемый для инфузии, — PBSC.
5. Индекс коморбидности HCT (HCT-CI) < 5

6. Один из следующих диагнозов:

   1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или другой острый лейкоз в стадии 1-й ремиссии или выше с ≤ 5% бластов костного мозга и без циркулирующих бластов или признаков экстрамедуллярного заболевания. Документация по оценке костного мозга будет принята в течение 45 дней до предполагаемого начала кондиционирования.
   2. Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС) без циркулирующих бластов и с < 10% бластов в костном мозге (более высокий процент бластов допускается при МДС из-за отсутствия различий в исходах с < 5% или 5-10% бластов при МДС). Документация по оценке костного мозга будет принята в течение 45 дней до предполагаемого начала кондиционирования.
7. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка > 45% на основании результатов самой последней эхокардиограммы или сканирования с множественным входом (MUGA).
8. Расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению
9. Легочная функция: диффузионная способность легких для монооксида углерода (DLCO) с поправкой на гемоглобин > 50% и объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), прогнозируемый > 50% на основании самых последних результатов исследования функции легких.
10. Функция печени приемлема в соответствии с местными институциональными рекомендациями
11. Статус Карновского (KPS) > 70%
12. Субъекты в возрасте ≥ 18 лет или законные представители должны иметь возможность дать информированное согласие в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями.

Критерии включения получателей уровня 2

1. Возраст > 18 лет на момент подписания информированного согласия
2. Запланированный режим NMA/RIC, как определено в протоколе
3. Доступен частично HLA-MMUD (требуется 4/8-7/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1) с возрастом < 35 лет
4. Продукт, планируемый для инфузии, — PBSC.

5. Один из следующих диагнозов:

   1. Пациенты с острым лейкозом или хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) без циркулирующих бластов, без признаков экстрамедуллярного заболевания и с < 5% бластов в костном мозге. Документация по оценке костного мозга будет принята в течение 45 дней до предполагаемого начала кондиционирования.
   2. Пациенты с МДС без циркулирующих бластов и с < 10% бластов в костном мозге (более высокий процент бластов допускается при МДС из-за отсутствия различий в исходах с < 5% или 5-10% бластов при МДС). Документация оценки костного мозга будут приняты в течение 45 дней до предполагаемого начала кондиционирования.
   3. Пациенты с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) или другими лейкозами (включая пролимфоцитарный лейкоз) с химиочувствительным заболеванием во время трансплантации
   4. Пациенты с лимфомой с химиочувствительным заболеванием на момент трансплантации
6. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка > 45% на основании последней эхокардиограммы или результатов MUGA без клинических признаков сердечной недостаточности.
7. Расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению
8. Легочная функция: DLCO с поправкой на гемоглобин > 50% и прогнозируемый ОФВ1 > 50% на основании самых последних результатов исследования функции легких.
9. Функция печени приемлема в соответствии с местными институциональными рекомендациями
10. KPS > 60%
11. Субъекты в возрасте ≥ 18 лет или законные представители должны иметь возможность дать информированное согласие в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями.

Критерии включения получателей уровня 3

1. Возраст > 1 года и < 21 года на момент подписания информированного согласия
2. Частично HLA-MMUD (требуется 4/8-7/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1) в возрасте < 35 лет
3. Продукт, планируемый для инфузии, — БМ.
4. Запланированный режим MAC, как определено в протоколе

5. Один из следующих диагнозов:

   1. ОМЛ в 1-й ремиссии или за ее пределами с ≤ 5% бластов в костном мозге, без циркулирующих бластов или признаков экстрамедуллярного заболевания. Тестирование MRD перед трансплантацией будет проводиться в соответствии со стандартом практики в лечащем учреждении. Пациенты с любым статусом MRD имеют право на участие и должны быть зачислены на усмотрение поставщика медицинских услуг. Документация по оценке костного мозга будет принята в течение 45 дней до предполагаемого начала кондиционирования.
   2. Больные МДС с отсутствием циркулирующих бластов и менее 10% бластов в костном мозге. Документация по оценке костного мозга будет принята в течение 45 дней до предполагаемого начала кондиционирования.
   3. ВСЕ в 1-й ремиссии или за ее пределами с ≤ 5% бластов в костном мозге, без циркулирующих бластов или с признаками экстрамедуллярного заболевания. Тестирование МОБ перед трансплантацией будет проводиться в качестве стандартной практики в лечебном учреждении с целью достижения МОБ <0,01%. Пациенты с любым статусом MRD имеют право на участие и должны быть зачислены на усмотрение поставщика медицинских услуг. Документация по оценке костного мозга будет принята в течение 45 дней до предполагаемого начала кондиционирования.
   4. Другой лейкоз (острый лейкоз смешанного фенотипа [MPAL], CML или другой лейкоз) в морфологической ремиссии с ≤ 5% бластов костного мозга и отсутствием циркулирующих бластов или признаков экстрамедуллярного заболевания. Документация по оценке костного мозга будет принята в течение 45 дней до предполагаемого начала кондиционирования.
   5. Чувствительная к химиотерапии лимфома, по крайней мере, в частичной ремиссии (PR)
6. Оценка производительности KPS или Lansky ≥ 70%
7. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка ≥ 50% и фракция укорочения ≥ 27% на основании последней эхокардиограммы
8. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 измерено с помощью сканирования ядерной медицины или рассчитано на основе 24-часового сбора мочи
9. Легочная функция: DLCO с поправкой на гемоглобин, ОФВ1 и форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) ≥50%, если можно выполнить тесты функции легких. Если невозможно выполнить тесты функции легких, пульсоксиметрия в покое должна быть >92% без дополнительного кислорода.
10. Печень: общий билирубин ≤ 2,5 мг/дл и аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) <в 3 раза выше верхней границы нормы
11. Для субъектов младше 18 лет необходимо получить разрешение законного опекуна. Педиатрические предметы будут включены в соответствующее возрасту обсуждение, чтобы получить согласие.
12. Субъекты в возрасте ≥ 18 лет или законные представители должны иметь возможность дать информированное согласие в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями.

Критерии включения доноров:

1. Должен быть не связан с субъектом и соответствовать HLA высокого разрешения на уровне 4/8, 5/8, 6/8 или 7/8 (HLA-A, -B, -C и -DRB1).
2. Донор должен быть типизирован с высоким разрешением как минимум для HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 и -DPB1.
3. Возраст > 18 лет и < 35 лет на момент подписания информированного согласия
4. Соответствовать требованиям реестров доноров к медицинской пригодности для донорства PBSC или BM
5. Должен пройти проверку на соответствие требованиям в соответствии с текущими требованиями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Доноры, которые не соответствуют одному или нескольким требованиям скрининга доноров, могут быть донорами в случае неотложной медицинской необходимости.
6. Должен согласиться на пожертвование PBSC (или BM для слоя 3)
7. Должен иметь возможность дать стандартное (не связанное с исследованием) информированное согласие в соответствии с применимыми нормативными требованиями доноров.

Критерии исключения получателей (уровни 1, 2 и 3):

1. Доступны подходящие HLA-совместимые родственные или неродственные доноры с высоким разрешением 8/8
2. Субъект не желает или не может дать информированное согласие или не может соблюдать протокол, включая необходимое последующее наблюдение и тестирование.
3. Первичный миелофиброз или миелофиброз, вторичный по отношению к эссенциальной тромбоцитемии, истинной полицитемии или МДС с фиброзом костного мозга 4 степени
4. Субъекты с предшествующей аллогенной трансплантацией HSC
5. Субъекты с аутологичной трансплантацией HSC в течение последних 3 месяцев
6. Женщины, которые кормят грудью или беременны
7. Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция во время подготовительного режима трансплантации
8. Одновременное участие в других интервенционных клинических испытаниях РТПХ (зачисление в клинические испытания по поддерживающей терапии может быть разрешено после обсуждения с главными исследователями)
9. Субъекты, которые проходят десенсибилизацию для снижения уровня антидонорских антител к HLA перед трансплантацией.
10. ВИЧ-положительные пациенты с устойчиво положительной вирусной нагрузкой. Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.

Критерии исключения доноров:

1. Донор не желает или не может сделать пожертвование
2. Положительные анти-донорские антитела HLA против несовпадающего HLA у выбранного донора, определяемые по наличию донор-специфических антител HLA (DSA) к любому несовпадающему аллелю/антигену HLA в любом из следующих локусов (HLA-A, -B, -C , -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1) со средней интенсивностью флуоресценции (MFI) >3000 при тестировании отдельных антигенных шариков на основе микрочипов. У пациентов, которым переливают эритроцитарную массу или тромбоциты, оценка DSA должна проводиться или повторяться после переливания и до мобилизации донора и начала подготовительного режима для реципиента.