Исследование перорального эрдафитиниба у людей с рецидивирующим неинвазивным раком мочевого пузыря

Критерии включения:

• Участники должны иметь НМИРМЖ, который вернулся после предшествующего лечения (инстилляции БЦЖ или химиотерапии в мочевой пузырь).
• Будет проведено генетическое тестирование предшествующей или рецидивирующей опухоли NMIBC участника, чтобы подтвердить наличие мутации FGFR3.
• Пациенты должны иметь возможность ходить и заниматься рутинными делами более половины своего обычного времени бодрствования.
• Это исследование предназначено для людей в возрасте 18 лет и старше.
• Готовность и возможность дать письменное информированное согласие на исследование.
• Документация по MSK-IMPACT онкогенной мутации FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C и т. д.) или слиянию генов FGFR3 с убедительными клиническими или биологическими данными в базе знаний OncoKB Precision Oncology (https://oncokb.org/) либо из архивной опухолевой ткани НМИРМЖ, либо из недавней ТУР/биопсии текущей опухолевой ткани.

• Любой рецидив неинвазивной папиллярной опухоли (опухолей) (клиническая болезнь Та) после по крайней мере 1 предыдущего курса внутрипузырной терапии:

  • (1) наличие в анамнезе опухоли Ta ​​высокой степени злокачественности -ИЛИ-
  • (2) опухоль T1 низкой степени злокачественности в анамнезе -ИЛИ-
  • (3) опухоль Ta низкой степени злокачественности с новой рецидивирующей опухолью, демонстрирующей как минимум 1 дополнительный «неблагоприятный» фактор риска будущего рецидива:
• Множественные опухоли
• Размер опухоли ≥3 см
• Ранний рецидив ≤12 месяцев после последнего лечения

• Частые рецидивы ≥1 в год

  ° Учитывая частую нехватку БЦЖ, приемлем предшествующий курс терапии либо БЦЖ, либо внутрипузырной химиотерапией (митомицин, гемцитабин и т. д.). Все предшествующие методы лечения НМИРМЖ будут записаны и описаны.

• Возраст 18 лет и старше.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек:

  ° Функция костного мозга:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3
• Количество тромбоцитов ≥75 000/мм3

• Гемоглобин ≥8,0 г/дл

  ° Функция печени:

• Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5x ВГН

  ° Функция почек:

• расчетная скорость клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м2 рассчитывается с использованием модификации диеты в уравнении болезни почек или формулы CKD-EPI
• Уровень фосфатов в сыворотке <ВГН до начала лечения
• Умеет глотать таблетки
• Субъекты женского пола детородного возраста должны находиться на противозачаточных средствах, иметь партнеров-мужчин, использующих презерватив во время полового акта, быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Во время приема исследуемого препарата и в течение трех месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта. В этот период им не следует заводить ребенка. Мужчины, перенесшие вазэктомию, также должны использовать презерватив во время полового акта, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

Критерий исключения:

• Нарушение способности принимать решения
• Беременность (положительный тест на беременность) или кормление грудью.
• В анамнезе или в настоящее время проводится лечение мышечно-инвазивной (т. е. стадии T2 или выше) или метастатической уротелиально-клеточной карциномы.
• Признаки сопутствующей экстравезикальной (т. е. уретры, мочеточника или почечной лоханки) уротелиально-клеточной карциномы.
• Доказательства карциномы только на месте (стадия Tis) или сопутствующей карциномы на месте.

• Пациенты, которые соответствуют определению БЦЖ-невосприимчивого НМИРМЖ, определяемому как:

  • HGT1 в течение 3 месяцев после индукционного курса БЦЖ (получено ≥5 из 6 доз)
  • Стойкий или рецидивирующий НМИРМЖ высокой степени (Tis, Ta, T1) в течение 6 месяцев после введения ≥5 из 6 доз индукционной терапии БЦЖ и ≥2 из 3 доз поддерживающей терапии БЦЖ
• В анамнезе или в настоящее время лечится или планируется лучевая терапия рака мочевого пузыря; допускается предшествующая лучевая терапия рака предстательной железы или другого рака, не связанного с мочевым пузырем.
• Предыдущая системная химиотерапия, таргетная терапия или лечение исследуемым противоопухолевым средством в течение 30 дней или ≤5 периодов полувыведения агента (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы эрдафитиниба.
• Предшествующая иммунотерапия в течение 30 дней до первой дозы эрдафитиниба и/или наличие продолжающейся токсичности, связанной с иммунотерапией ≥ 2 степени.
• Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев или известная застойная сердечная недостаточность класса II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 3 мес.
• Предварительное лечение селективным ингибитором FGFR (включая, помимо прочего, AZD4547, BGJ398, BAY1163877 и LY2874455).
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального эрдафитиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея и синдром мальабсорбции).
• Текущие данные об эндокринных изменениях кальциево-фосфатного гомеостаза (например, нарушения паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли и опухолевый кальциноз).
• Использование препаратов, повышающих уровень фосфора и/или кальция в сыворотке крови (например, кальция, фосфатов, витамина D и паратиреоидного гормона). Пациенты, принимающие эти препараты, могут участвовать в исследовании, если они могут прекратить их прием во время лечения эрдафитинибом.
• Использование лекарств, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или CYP2C9 (полный список включен в Приложение: Лекарства, классифицированные как сильные или умеренные ингибиторы и индукторы ферментов CYP3A4/2C9 in vivo). Пациенты, принимающие эти препараты, могут участвовать в исследовании, если они смогут прекратить их прием до начала лечения эрдафитинибом.
• Текущие признаки заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, эрозию роговицы, воспаление/изъязвление и/или кератоконъюнктивит, подтвержденные офтальмологическим обследованием.