Исследование TAK-500 с пембролизумабом или без него у взрослых с отдельными местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
2. Лица со следующими патологоанатомически подтвержденными (достаточно цитологического диагноза) выбирают местно-распространенные или метастатические солидные опухоли, заболевание которых прогрессирует на фоне стандартной терапии или непереносимо: гастроэзофагеальная (пищевода, желудочно-пищеводного перехода и желудка) аденокарцинома, аденокарцинома поджелудочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома (HCC), неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN), мезотелиома и трижды негативный рак молочной железы (TNBC). Участники с непереносимостью — это те, у кого развились клинические или лабораторные отклонения, препятствующие дальнейшему приему лекарств, по оценке главного исследователя во время скрининга.
3. Должен иметь как минимум 1 оцениваемое поражение RECIST версии 1.1.

4. Адекватные функции костного мозга, почек и печени, определяемые следующими лабораторными параметрами:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно (>=) 1000/микролитр (мкл), количество тромбоцитов >=75 000/мкл и гемоглобин >= 8,0 граммов на децилитр (г/дл) без поддержки фактора роста для ANC или трансфузионная поддержка тромбоцитов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
   • Общий билирубин <=1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН). Для участников с болезнью Жильбера или ГЦК <=3 миллиграмма на децилитр (мг/дл).
   • Сывороточная аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза <=3,0*ВГН или <=5,0*ВГН с метастазами в печень или ГЦК.
   • Альбумин >=3,0 г/дл.
   • Расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта >=30 мл/мин.
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 50%, измеренная с помощью эхокардиограммы или сканирования с множественным стробированием (MUGA) в течение 4 недель до получения первой дозы исследуемого препарата.
5. Только для участников с ГЦК: оценка по Чайлд-Пью меньше или равна 7 (Чайлд-Пью A или B7).
6. Клинически значимые токсические эффекты предыдущей терапии восстановились до степени 1 (в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака [NCI CTCAE], версия 5.0) или исходного уровня, за исключением алопеции, периферической нейропатии степени 2 и/или аутоиммунных эндокринопатий со стабильной эндокринной системой. заместительная терапия.
7. Ранее лечившиеся полностью человеческими/гуманизированными противоопухолевыми моноклональными антителами не должны получать лечение такими антителами в течение как минимум 4 недель или периода времени, равного интервалу дозирования, в зависимости от того, что короче. Для предшествующего лечения пембролизумабом или другими антителами против белка запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-1) период вымывания не требуется, хотя первая исследуемая доза этих препаратов не должна вводиться с интервалом менее стандартного лечения (т. е. 3 недель по 200 мг пембролизумаба внутривенно).

Критерий исключения:

1. История любого из следующих <=6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата(ов): застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, персистирующая гипертензия>=160/100 миллиметров ртутного столба (мм рт. ) несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, продолжающиеся сердечные аритмии >2 степени (включая трепетание/фибрилляцию предсердий или перемежающуюся желудочковую тахикардию), другие продолжающиеся серьезные сердечные заболевания (например, перикардиальный выпот 3 степени или рестриктивная кардиомиопатия 3 степени) или симптоматические цереброваскулярные события. Допускается хроническая стабильная фибрилляция предсердий на стабильной антикоагулянтной терапии, включая низкомолекулярный гепарин.
2. Интервал QT с коррекцией по методу Фридериции >450 мс (мужчины) или >475 мс (женщины) на ЭКГ в 12 отведениях в период скрининга.
3. Гипотензия >=2 степени (то есть гипотензия, при которой требуется несрочное вмешательство) при скрининге или во время оценки перед введением C1D1.
4. Насыщение кислородом <92% в комнатном воздухе при скрининге или во время оценки перед введением C1D1.
5. Лечение другими агонистами/антагонистами STING, агонистами Toll-подобных рецепторов или агонистами/антагонистами CCR2 в течение последних 6 месяцев.
6. Активное курение исследуемого препарата (препаратов) в течение 90 дней после C1D1.
7. Активное курение.
8. Активный диагноз пневмонита, интерстициального заболевания легких, тяжелой хронической обструктивной болезни легких, идиопатического легочного фиброза, других рестриктивных заболеваний легких, острой легочной эмболии или плеврального выпота степени >=2, не контролируемого пункциями или требующего постоянного катетера.
9. Лихорадка злокачественного происхождения >=2 степени.
10. Хронический активный гепатит (например, участники с известным серопозитивным поверхностным антигеном гепатита В и/или обнаруживаемой РНК вируса гепатита С [ВГС]).
11. История печеночной энцефалопатии.
12. Предыдущий или текущий клинически значимый асцит, измеренный при физикальном обследовании, который требует активного парацентеза для контроля.
13. Лечение любыми исследуемыми продуктами или другой противоопухолевой терапией (включая химиотерапию, таргетные агенты и иммунотерапию) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до C1D1 исследуемого препарата (препаратов).
14. Лучевая терапия в течение 14 дней (42 дня для облучения легких) и/или системное лечение радионуклидами в течение 42 дней до C1D1 исследуемого препарата (препаратов). Участники с клинически значимыми текущими легочными осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.

15. Использование системных кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии одновременно или в течение 14 дней после C1D1 исследуемого препарата (препаратов), за следующими исключениями:

    • Местные, интраназальные, ингаляционные, глазные и/или внутрисуставные кортикостероиды.
    • Физиологические дозы заместительной стероидной терапии (например, при надпочечниковой недостаточности) не должны превышать эквивалент 10 мг преднизолона в сутки.
16. Реципиенты аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток или трансплантации органов.

Дополнительные критерии, характерные только для участников комбинированной группы TAK-500 и пембролизумаба:

1. Противопоказание к введению пембролизумаба или предшествующая непереносимость пембролизумаба или другого антитела против PD-1 или против лиганда программируемой гибели клеток 1.
2. Непереносимость в анамнезе любого компонента исследуемых лекарственных средств или известная серьезная или тяжелая реакция гиперчувствительности на любой из исследуемых препаратов или их вспомогательных веществ. (Пембролизумаб состоит из L-гистидина, полисорбата 80 и сахарозы,