Uno studio su TAK-500 con o senza pembrolizumab negli adulti con tumori solidi selezionati localmente avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

1. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
2. Gli individui con i seguenti tumori solidi selezionati, confermati patologicamente (la diagnosi citologica è adeguata), selezionano tumori solidi localmente avanzati o metastatici, la cui malattia è progredita o sono intolleranti a tutte le terapie standard: adenocarcinoma gastroesofageo (esofageo, della giunzione gastroesofagea e gastrico), adenocarcinoma pancreatico, epatocellulare carcinoma polmonare non squamoso (HCC), carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (NSCLC), carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN), mesotelioma e carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). I partecipanti intolleranti sono coloro che hanno sviluppato anomalie cliniche o di laboratorio che impediscono la continua somministrazione del farmaco come valutato dal ricercatore principale al momento dello screening.
3. Deve avere almeno 1 lesione valutabile RECIST versione 1.1.

4. Adeguate funzioni midollari, renali ed epatiche, come determinato dai seguenti parametri di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a (>=) 1000/microlitro (mcL), conta piastrinica >=75.000/mcL ed emoglobina >= 8,0 grammi per decilitro (g/dL) senza supporto del fattore di crescita per ANC o supporto trasfusionale per le piastrine entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
   • Bilirubina totale <=1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN). Per i partecipanti con malattia di Gilbert o HCC, <= 3 milligrammi per decilitro (mg/dL).
   • Alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi <=3,0*ULN o <=5,0*ULN con metastasi epatiche o HCC.
   • Albumina >=3,0 g/dL.
   • Clearance della creatinina calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault >=30 ml/minuto.
   • - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >50%, misurata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multipla (MUGA) entro 4 settimane prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
5. Solo per i partecipanti con HCC: punteggio Child-Pugh inferiore o uguale a 7 (Child-Pugh A o B7).
6. Gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente terapia sono tornati al Grado 1 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Versione 5.0 del National Cancer Institute) o al basale, ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica di Grado 2 e/o endocrinopatie autoimmuni con endocrinopatia stabile terapia sostitutiva.
7. Trattati in precedenza con anticorpi monoclonali antineoplastici completamente umani/umanizzati non devono aver ricevuto il trattamento con tali anticorpi per almeno 4 settimane o per il periodo di tempo pari all'intervallo di somministrazione, a seconda di quale dei due sia più breve. Non è richiesto alcun periodo di washout per il trattamento precedente con pembrolizumab o altri anticorpi anti-proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1), sebbene la prima dose dello studio di questi farmaci non debba avvenire a un intervallo inferiore allo standard di cura (ovvero, 3 settimane per 200 mg di pembrolizumab EV).

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti <=6 mesi prima della prima dose del/i farmaco/i in studio: insufficienza cardiaca congestizia Grado III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio, ipertensione persistente >=160/100 millimetri di mercurio (mmHg ) nonostante una terapia medica ottimale, aritmie cardiache in corso di grado >2 (compresi flutter/fibrillazione atriale o tachicardia ventricolare intermittente), altre gravi condizioni cardiache in corso (ad esempio, versamento pericardico di grado 3 o cardiomiopatia restrittiva di grado 3) o eventi cerebrovascolari sintomatici. È consentita la fibrillazione atriale cronica stabile con terapia anticoagulante stabile, inclusa l'eparina a basso peso molecolare.
2. Intervallo QT con metodo di correzione Fridericia >450 millisecondi (uomini) o >475 millisecondi (donne) su un ECG a 12 derivazioni durante il periodo di screening.
3. Ipotensione di grado >=2 (ovvero ipotensione per la quale è richiesto un intervento non urgente) allo screening o durante la valutazione pre-dose di C1D1.
4. Saturazione di ossigeno <92% nell'aria della stanza allo screening o durante la valutazione pre-dose di C1D1.
5. Trattati con altri agonisti/antagonisti STING, agonisti del recettore Toll-like o agonisti/antagonisti CCR2 negli ultimi 6 mesi.
6. Svapo attivo entro 90 giorni da C1D1 del/i farmaco/i in studio.
7. Fumo attivo.
8. Diagnosi attiva di polmonite, malattia polmonare interstiziale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, fibrosi polmonare idiopatica, altre malattie polmonari restrittive, embolia polmonare acuta o versamento pleurico di grado >=2 non controllato mediante prelievo o che richiedono cateteri a permanenza.
9. Febbre di grado >=2 di origine maligna.
10. Epatite cronica attiva (esempio, partecipanti con antigene di superficie dell'epatite B sieropositivo e/o RNA del virus dell'epatite C [HCV] rilevabile).
11. Storia di encefalopatia epatica.
12. Ascite clinicamente significativa precedente o attuale, misurata mediante esame obiettivo, che richiede una paracentesi attiva per il controllo.
13. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale o altra terapia antitumorale (inclusa chemioterapia, agenti mirati e immunoterapia), entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, prima di C1D1 del/i farmaco/i in studio.
14. Radioterapia entro 14 giorni (42 giorni per le radiazioni ai polmoni) e/o trattamento sistemico con radionuclidi entro 42 giorni prima di C1D1 del/i farmaco/i in studio. I partecipanti con complicanze polmonari in corso clinicamente rilevanti dalla precedente radioterapia non sono ammissibili.

15. Uso di corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva, in concomitanza o entro 14 giorni da C1D1 del/i farmaco/i in studio, con le seguenti eccezioni:

    • Corticosteroidi topici, intranasali, inalatori, oculari e/o intrarticolari.
    • Dosi fisiologiche di terapia steroidea sostitutiva (ad esempio, per insufficienza surrenalica), non superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno.
16. Destinatari di trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe o trapianto di organi.

Criteri aggiuntivi specifici per i partecipanti solo al braccio di combinazione TAK-500 e pembrolizumab:

1. Controindicazione alla somministrazione di un pembrolizumab o precedente intolleranza a pembrolizumab o ad altri anticorpi anti-PD-1 o anti-ligando 1 della morte cellulare programmata.
2. Storia di intolleranza a qualsiasi componente degli agenti del trattamento sperimentale o nota reazione di ipersensibilità grave o grave a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti. (Pembrolizumab è formulato con L-istidina, polisorbato 80 e saccarosio,