Ленватиниб для лечения рецидивирующей гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени

Критерии включения:

• Мужчина или женщина
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60%)
• Пациенты должны иметь рецидивную гистологически или цитологически подтвержденную гепатоцеллюлярную карциному, которая рецидивировала после трансплантации печени и не поддается хирургическому удалению.
• Чайлд-Пью класс А
• Предшествующая ортотропная трансплантация печени с лечебной целью
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель по определению исследователя
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (в течение 28 дней цикла 1 день 1)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 28 дней цикла 1 день 1; по крайней мере через 7 дней без поддержки фактора роста или переливания)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (в течение 28 дней цикла 1 день 1)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2,3 (в течение 28 дней цикла 1 день 1)
• Общий билирубин = < 3-кратного превышения установленной верхней границы нормы (ВГН) (в течение 28 дней цикла 1 день 1)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 5,0 раз выше ВГН (в течение 28 дней цикла 1 день 1)
• Альбумин >= 2,8 г/дл (в течение 28 дней цикла 1 день 1)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN; Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения (в течение 28 дней цикла 1 день 1)
• Белок в моче = < 1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи или суточная моча, демонстрирующая < 1 грамма белка (в течение 28 дней цикла 1 день 1)

• Влияние ленватиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче за 72 часа до начала терапии по протоколу. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (например, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или находящиеся в постменопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте < 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения.
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад
• FCBP и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 60 дней после последней дозы протокольной терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании или в течение 60 дней после последней дозы протокольной терапии, она должна немедленно сообщить об этом главному исследователю. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 60 дней после последней дозы протокольной терапии.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Готовность и способность субъекта соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, указанные в протоколе лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования.
• Доказательства лично подписанного информированного согласия, свидетельствующие о том, что субъект осведомлен о неопластическом характере заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных рисках и неудобствах, потенциальных преимуществах и других соответствующие аспекты участия в исследовании.

Критерий исключения:

• Предыдущая системная терапия ленватинибом или другим Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрила системную терапию гепатоцеллюлярной карциномы в посттрансплантационных условиях.
• Предварительная терапия, направленная на печень, разрешена, по крайней мере, за > 28 дней до включения в исследование. Должен иметь хотя бы одно измеримое необработанное поражение по RECIST 1.1.
• Пациенты, которые прошли лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого (т. е. имеющие остаточную токсичность > степени 1).
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты или исследуемое устройство в течение 21 дня до введения первой дозы исследуемых препаратов.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ленватинибом.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Субъекты с активной инфекцией вируса гепатита, контролируемой противовирусной терапией, имеют право на участие.
• Серьезные сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность выше II класса по NYHA в анамнезе, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения при скрининге.
• Интервал QTc > 480 мс
• Неконтролируемое артериальное давление (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.
• Кровотечение или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения. Степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
• Субъекты с > 1+ протеинурией при анализе мочи с помощью тест-полоски, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок в моче составляет < 1 г/24 часа.
• Субъекты, которые не оправились адекватно от какой-либо токсичности от других схем противоракового лечения и / или осложнений после серьезной операции до начала терапии. Приостановить прием ленватиниба как минимум за 1 неделю до плановой операции. Не вводить в течение по крайней мере 2 недель после серьезной операции и до адекватного заживления раны.
• Женщины, кормящие грудью или беременные при скрининге или на исходном уровне (что подтверждено положительным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ] или хорионический гонадотропин человека [ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 международных единиц/л или эквивалентными единицами бета- ХГЧ [или ХГЧ]).
• Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 60 дней после приема последней дозы.
• У участника тяжелая гиперчувствительность (>= степени 3) к ленватинибу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Участник с диагнозом, обнаружением или лечением другого типа рака = < 2 лет до начала терапии по протоколу (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи и рака шейки матки, которые прошли окончательное лечение).