Анти-CD19 CAR-инженерные NK-клетки в лечении рецидивирующих/рефрактерных В-клеточных злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет, независимо от пола;
2. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы 0–2;
3. Участники с CD19-положительными В-клеточными злокачественными новообразованиями, включая острый лимфоцитарный лейкоз (все), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и неходжкинскую лимфому (НХЛ);
4. Неэффективность или рецидив как минимум 2-х линий лечения (включая иммунотерапию, таргетную терапию и трансплантацию стволовых клеток);
5. Поддающиеся измерению поражения с ожидаемой выживаемостью более 3 месяцев;

6. Функции печени, почек, сердца и легких отвечают следующим требованиям:

   • скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин;
   • АЛТ (аланинтрансаминаза, АЛТ)/АСТ (аспартатаминотрансфераза, АСТ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы;
   • общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормального значения, кроме участников с синдромом Жильбера, общий билирубин должен быть </= 3,0 мг/дл;
   • фракция выброса левого желудочка ≥ 50%, отсутствие клинически значимых результатов ЭКГ;
   • насыщение крови кислородом > 92% в состоянии отсутствия поглощения кислорода;
7. Субъекты согласились использовать надежные методы контрацепции в течение 1 года с момента подписания информированного согласия на реинфузию. Включая, но не ограничиваясь: воздержание, мужскую вазэктомию, имплантируемые прогестероновые контрацептивы, которые могут ингибировать овуляцию; Внутриматочная спираль; Гормонвысвобождающая внутриматочная спираль; Стерилизация полового партнера; Медная ВМС, правильное использование проверенных составных гормональных контрацептивов, которые могут ингибировать овуляцию; Прогестероновые контрацептивы, подавляющие овуляцию. При этом испытуемым следует дать обещание не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты)/сперму для вспомогательной репродукции в течение 1 года после реинфузии;
8. Добровольно участвовать в клинических испытаниях и подписать информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Известная аллергическая реакция, гиперчувствительность, непереносимость или противопоказания к CAR NK-CD19 или любому компоненту препаратов, которые могут быть использованы в исследовании (включая флударабин, циклофосфамид и тозумаб), или субъекты, у которых в прошлом была тяжелая аллергическая реакция;
2. Участники с желудочно-кишечными лимфатическими узлами и / или поражением центральной нервной системы, которые, по мнению исследователей, подвергались риску лечения CAR NK-CD19 (за исключением тех, которые, по мнению исследователей, скорее получат пользу, чем риск);
3. Те, у кого есть реакция «трансплантат против хозяина» и которым необходимо использовать иммунодепрессанты; или страдающих аутоиммунными заболеваниями;
4. Перед скринингом исследователи пришли к выводу, что кортикостероиды необходимо принимать в долгосрочной терапевтической дозе в течение периода исследования;

5. Получил следующее противоопухолевое лечение в течение указанного времени до скрининга:

   я. Получали таргетную терапию малыми молекулами в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше); II. Получили лечение макромолекулярными препаратами в течение 4 недель или 2 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше); III. Получили цитостатическое лечение или препарат современной традиционной китайской медицины с противоопухолевым эффектом в течение 2 недель;

6. Те, кто был вакцинирован живой вакциной или аттенуированной вакциной в течение 4 недель до скрининга; Примечание: допускается получение инактивированной вирусной вакцины против сезонного гриппа; Однако не допускается введение живой аттенуированной гриппозной вакцины для интраназального применения;
7. История эпилепсии или других заболеваний центральной нервной системы;
8. Другие активные злокачественные опухоли за два года до скрининга (за исключением следующих случаев: опухоли, являющиеся объектом исследования, немеланомный рак кожи, удаленный хирургическим путем, вылеченный рак шейки матки in situ, локальный рак предстательной железы, рак мочевого пузыря низкой стадии, рак протоков молочной железы in situ или отсутствие рецидива и отсутствие лечения злокачественных опухолей в течение двух лет до рандомизации);
9. В течение 14 дней до включения в исследование были активные или неконтролируемые инфекции, требующие системного лечения;

10. активные участники гепатита В; Положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (HCV); Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Положительный результат на антитела к сифилису при первичном скрининге;

    а) Участники с неактивным/бессимптомным носительством, хронической или активной инфекцией ВГВ могут быть включены, если они соответствуют следующим условиям: ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл (или 2500 копий/мл) на момент скрининга.

11. Токсичность (включая периферическую невропатию), вызванную предшествующим лечением, полностью не восстановилась или не стабилизировалась до степени 1 (nci-ctcae V5.0) (за исключением случаев, которые, по мнению исследователя, не повлияют на безопасное лечение пациента, например выпадение волос);
12. Заболевание сердца: имеется сердечная недостаточность (классификация NYHA ≥ II класса, Приложение 2) и серьезное заболевание сердца, установленное исследователем; Инфаркт миокарда произошел ≤ 6 месяцев до скрининга; Нестабильная стенокардия, тяжелая аритмия по оценке исследователя или аортокоронарное шунтирование (АКШ) произошли ≤ 3 месяцев до скрининга;
13. Плохой контроль артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) или сопровождающееся гипертоническим кризом или гипертонической энцефалопатией;
14. Участники, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство или отделение плазмы, кроме диагностики или биопсии, в течение 4 недель до скрининга, или которые должны были пройти серьезное хирургическое вмешательство во время исследования; Примечание: в исследовании могут участвовать участники, которые планируют провести операцию под местной анестезией. Кифопластика или ламинопластика не считается серьезной операцией;
15. Тем, кто получает тромболитическую, антикоагулянтную или антиагрегантную терапию;
16. Субъектам, по оценке исследователя, трудно выполнить все визиты или операции, требуемые протоколом исследования, или соблюдение условий участия в исследовании является недостаточным.