Anti-CD19 CAR-inženýrské NK buňky v léčbě recidivujících/refrakterních malignit B-buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, bez ohledu na pohlaví;
2. Východní kooperativní onkologická skupina skóre 0-2;
3. Účastníci s CD19 pozitivními malignitami B-buněk, včetně akutní lymfocytární leukémie (všechny), chronické lymfocytární leukémie (CLL) a non-Hodgkinského lymfomu (NHL);
4. Selhání nebo opakování alespoň 2-liniové léčby (včetně imunoterapie, cílené terapie a transplantace kmenových buněk);
5. Měřitelné léze s očekávaným přežitím delším než 3 měsíce;

6. Funkce jater, ledvin, srdce a plic splňují následující požadavky:

   • rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
   • ALT (alanintransamináza, ALT) / AST (aspartátaminotransferáza, AST) ≤ 2,5násobek horní normální hranice;
   • celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normální hodnoty, kromě účastníků s Gilbertovým syndromem musí být celkový bilirubin < / = 3,0 mg / dl;
   • ejekční frakce levé komory ≥ 50 %, žádné klinicky významné výsledky EKG;
   • saturace krve kyslíkem > 92 % ve stavu bez absorpce kyslíku;
7. Subjekty souhlasily s používáním spolehlivých antikoncepčních metod pro antikoncepci do 1 roku od podpisu informovaného souhlasu s reinfuzí. Včetně, ale bez omezení na: abstinence, mužské vasektomie, implantabilní progesteronové antikoncepce, které mohou inhibovat ovulaci; Nitroděložní tělísko; Nitroděložní tělísko uvolňující hormony; sterilizace sexuálního partnera; Měděné nitroděložní tělísko, správné používání osvědčené složené hormonální antikoncepce, která může inhibovat ovulaci; Progesteronová antikoncepce, která inhibuje ovulaci. Subjekty by zároveň měly slíbit, že do 1 roku po reinfuzi nedarují vajíčka (oocyty, oocyty) / spermie pro asistovanou reprodukci;
8. Dobrovolně se účastnit klinických studií a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergická reakce, přecitlivělost, intolerance nebo kontraindikace na CAR NK-CD19 nebo jakoukoli složku léků, které mohou být použity ve studii (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu a tozumabu), nebo subjekty, které měly v minulosti těžkou alergickou reakci;
2. Účastníci s gastrointestinálními lymfatickými uzlinami a/nebo postižením centrálního nervového systému, kteří byli výzkumníky posouzeni jako ohrožení léčbou CAR NK-CD19 (kromě těch, u kterých výzkumníci usoudili, že s větší pravděpodobností budou mít prospěch než riziko);
3. Ti, kteří mají reakci štěpu proti hostiteli a potřebují používat imunosupresiva; nebo trpí autoimunitními chorobami;
4. Před screeningem vědci usoudili, že kortikosteroidy potřebují dostávat během období studie dlouhodobou terapeutickou dávku;

5. Během stanovené doby před screeningem obdrželi následující protinádorovou léčbu:

   i. dostávali cílenou terapii s malými molekulami během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší); ii. podstoupili léčbu makromolekulárními léky během 4 týdnů nebo 2 poločasů (podle toho, co je delší); iii. podstoupili cytotoxickou léčbu nebo přípravek moderní tradiční čínské medicíny s protinádorovým účinkem do 2 týdnů;

6. Ti, kteří byli očkováni živou vakcínou nebo oslabenou vakcínou během 4 týdnů před screeningem; Poznámka: je povoleno obdržet inaktivovanou virovou vakcínu proti sezónní chřipce; Není však povoleno dostávat živou atenuovanou vakcínu proti chřipce pro intranazální použití;
7. Anamnéza epilepsie nebo jiných onemocnění centrálního nervového systému;
8. Další aktivní zhoubné nádory během dvou let před screeningem (kromě následujících případů: nádory cílené v této studii, chirurgicky odstraněný nemelanomový karcinom kůže, vyléčený karcinom děložního hrdla in situ, lokální karcinom prostaty, karcinom močového měchýře v nízkém stadiu, duktální karcinom prsu in situ nebo žádná recidiva a žádná léčba maligních nádorů během dvou let před randomizací);
9. Během 14 dnů před zařazením do studie se vyskytly aktivní nebo nekontrolovatelné infekce vyžadující systémovou léčbu;

10. Aktivní účastníci hepatitidy B; Pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV); Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Protilátka proti syfilis pozitivní v primárním screeningu;

    a) Účastníci s neaktivním / asymptomatickým nosičem, chronickou nebo aktivní infekcí HBV mohou být zařazeni, pokud splňují následující podmínky: HBV DNA < 500 IU / ml (nebo 2 500 kopií / ml) v době screeningu.

11. Toxicita (včetně periferní neuropatie) způsobená předchozí léčbou se plně neobnovila nebo nestabilizovala na stupeň 1 (nci-ctcae V5.0) (kromě těch, u kterých výzkumník usoudí, že neovlivní bezpečnou léčbu pacienta, jako je vypadávání vlasů);
12. Srdeční onemocnění: existuje srdeční selhání (klasifikace NYHA ≥ třída II, Příloha 2) a závažné srdeční onemocnění stanovené výzkumníkem; K infarktu myokardu došlo ≤ 6 měsíců před screeningem; Nestabilní angina pectoris, těžká arytmie posouzená výzkumníkem nebo koronární arteriální bypass (CABG) se vyskytly ≤ 3 měsíce před screeningem;
13. Špatná kontrola hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) nebo doprovázená hypertenzní krizí nebo hypertenzní encefalopatií;
14. Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok nebo separaci plazmy jinou než diagnózu nebo biopsii během 4 týdnů před screeningem nebo u kterých se očekávalo, že během studie podstoupí větší chirurgický zákrok; Poznámka: Studie se mohou zúčastnit účastníci, kteří plánují provést operaci v lokální anestezii. Kyfoplastika nebo laminoplastika se nepovažuje za velkou operaci;
15. Ti, kteří dostávají trombolytickou, antikoagulační nebo antiagregační léčbu;
16. Pro subjekty posuzované výzkumným pracovníkem je obtížné dokončit všechny návštěvy nebo operace požadované protokolem studie nebo je soulad s účastí ve studii nedostatečný.