Células NK modificadas con CAR anti-CD19 en el tratamiento de neoplasias malignas de células B recidivantes/refractarias

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, independientemente del sexo;
2. Puntaje del Grupo Oncológico Cooperativo del Este 0-2;
3. Participantes con neoplasias malignas de células B positivas para CD19, incluida la leucemia linfocítica aguda (todas), la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma no Hodgkin (LNH);
4. Fracaso o recurrencia de al menos 2 líneas de tratamiento (incluyendo inmunoterapia, terapia dirigida y trasplante de células madre);
5. Lesiones medibles con una supervivencia esperada de más de 3 meses;

6. Las funciones del hígado, riñón, corazón y pulmón cumplen los siguientes requisitos:

   • índice de aclaramiento de creatinina ≥ 60ml/min;
   • ALT (alanina transaminasa, ALT) / AST (aspartato aminotransferasa, AST) ≤ 2,5 veces el límite superior normal;
   • bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal, excepto para los participantes con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser ≤ 3,0 mg/dl;
   • fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%, sin resultados de ECG clínicamente significativos;
   • saturación de oxígeno en sangre > 92% en estado de no absorción de oxígeno;
7. Los sujetos acordaron utilizar métodos anticonceptivos fiables para la anticoncepción en el plazo de 1 año a partir de la firma del consentimiento informado para la reinfusión. Incluyendo pero no limitado a: abstinencia, vasectomía masculina, anticonceptivos de progesterona implantables que pueden inhibir la ovulación; Dispositivo intrauterino; Dispositivo intrauterino liberador de hormonas; Esterilización de parejas sexuales; DIU de cobre, uso correcto de anticonceptivos hormonales compuestos comprobados que pueden inhibir la ovulación; Anticonceptivos de progesterona que inhiben la ovulación. Al mismo tiempo, los sujetos deben comprometerse a no donar óvulos (ovocitos, ovocitos)/esperma para reproducción asistida dentro de 1 año después de la reinfusión;
8. Participar voluntariamente en ensayos clínicos y firmar el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Reacción alérgica conocida, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación a CAR NK-CD19 o a cualquier componente de los fármacos que puedan usarse en el estudio (incluidos fludarabina, ciclofosfamida y tozumab), o sujetos que hayan tenido una reacción alérgica grave en el pasado;
2. Participantes con compromiso de los ganglios linfáticos gastrointestinales y/o del sistema nervioso central que los investigadores consideraron que estaban en riesgo por el tratamiento con CAR NK-CD19 (excepto aquellos que los investigadores consideraron que tenían más probabilidades de beneficiarse que de riesgo);
3. Aquellos que tienen respuesta de injerto contra huésped y necesitan usar inmunosupresores; o padecer enfermedades autoinmunes;
4. Antes de la selección, los investigadores juzgaron que los corticosteroides debían recibir una dosis terapéutica a largo plazo durante el período de estudio;

5. Recibió el siguiente tratamiento antitumoral dentro del tiempo especificado antes de la selección:

   i. Haber recibido terapia dirigida de moléculas pequeñas dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo); ii. Haber recibido tratamiento farmacológico macromolecular dentro de las 4 semanas o 2 vidas medias (lo que sea más largo); iii. Haber recibido tratamiento citotóxico o preparación de medicina tradicional china moderna con efecto antitumoral dentro de las 2 semanas;

6. Aquellos que hayan sido vacunados con vacuna viva o vacuna atenuada dentro de las 4 semanas antes de la selección; Nota: se permite recibir vacuna de virus inactivado para influenza estacional; Sin embargo, no está permitido recibir vacuna antigripal viva atenuada para uso intranasal;
7. Antecedentes de epilepsia u otras enfermedades del sistema nervioso central;
8. Otros tumores malignos activos en los dos años anteriores a la selección (excepto en los siguientes casos: tumores objeto de este estudio, cáncer de piel no melanoma extirpado quirúrgicamente, carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de próstata local, cáncer de vejiga en estadio bajo, carcinoma ductal de mama in situ, o sin recurrencia y sin tratamiento de tumores malignos en los dos años anteriores a la aleatorización);
9. Dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, hubo infecciones activas o incontrolables que requirieron tratamiento sistémico;

10. Participantes con hepatitis B activa; Anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC); Anticuerpos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Anticuerpos de sífilis positivos en la detección primaria;

    a) Se pueden incluir participantes con portador inactivo/asintomático, infección por VHB crónica o activa si cumplen las siguientes condiciones: ADN VHB < 500 UI/ml (o 2500 copias/ml) en el momento del cribado.

11. La toxicidad (incluida la neuropatía periférica) causada por el tratamiento anterior no se ha recuperado por completo ni se ha estabilizado en el grado 1 (nci-ctcae V5.0) (excepto aquellas que el investigador juzgue que no afectarán la seguridad del tratamiento del paciente, como la pérdida de cabello);
12. Cardiopatía: existe insuficiencia cardíaca (clasificación NYHA ≥ clase II, Apéndice 2) y cardiopatía grave determinada por el investigador; El infarto de miocardio ocurrió ≤ 6 meses antes de la selección; Angina de pecho inestable, arritmia severa juzgada por el investigador o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) ocurrido ≤ 3 meses antes de la selección;
13. Mal control de la hipertensión (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) o acompañada de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
14. Participantes que se habían sometido a una cirugía mayor o separación de plasma distinta del diagnóstico o la biopsia dentro de las 4 semanas anteriores a la selección, o que se esperaba que se sometieran a una cirugía mayor durante el estudio; Nota: los participantes que planean realizar una cirugía con anestesia local pueden participar en el estudio. La cifoplastia o laminoplastia no se considera una operación mayor;
15. Quienes estén recibiendo terapia trombolítica, anticoagulante o antiplaquetaria;
16. Los sujetos juzgados por el investigador tienen dificultad para completar todas las visitas u operaciones requeridas por el protocolo del estudio, o el cumplimiento de participar en el estudio es insuficiente.