Anti-CD19 CAR-Engineered NK-Zellen bei der Behandlung von rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre alt, unabhängig vom Geschlecht;
2. Punktzahl 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group;
3. Teilnehmer mit CD19-positiven B-Zell-Malignomen, einschließlich akuter lymphatischer Leukämie (alle), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Non-Hodgkin-Lymphom (NHL);
4. Versagen oder Wiederauftreten von mindestens einer 2-Linien-Behandlung (einschließlich Immuntherapie, zielgerichteter Therapie und Stammzelltransplantation);
5. messbare Läsionen mit einer erwarteten Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten;

6. Die Funktionen von Leber, Niere, Herz und Lunge erfüllen folgende Anforderungen:

   • Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min;
   • ALT (Alanin-Transaminase, ALT) / AST (Aspartat-Aminotransferase, AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze;
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts, außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom muss das Gesamtbilirubin < / = 3,0 mg / dl sein;
   • linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %, keine klinisch signifikanten EKG-Ergebnisse;
   • Blutsauerstoffsättigung > 92 % im Zustand ohne Sauerstoffabsorption;
7. Die Probanden stimmten zu, innerhalb von 1 Jahr nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung zur Reinfusion zuverlässige Verhütungsmethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Abstinenz, männliche Vasektomie, implantierbare Progesteron-Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen können; Intrauterinpessar; Hormon freisetzende Intrauterinpessar; Sterilisation von Sexualpartnern; Kupferspirale, korrekte Anwendung bewährter zusammengesetzter Hormonkontrazeptiva, die den Eisprung hemmen können; Progesteronverhütungsmittel, die den Eisprung hemmen. Gleichzeitig sollten die Probandinnen versprechen, innerhalb von 1 Jahr nach der Reinfusion keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) / Sperma für die assistierte Reproduktion zu spenden;
8. Nehmen Sie freiwillig an klinischen Studien teil und unterschreiben Sie Ihre Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte allergische Reaktion, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber CAR NK-CD19 oder einem Bestandteil von Arzneimitteln, die in der Studie verwendet werden können (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid und Tozumab), oder Personen, die in der Vergangenheit schwere allergische Reaktionen hatten;
2. Teilnehmer mit gastrointestinalen Lymphknoten und/oder Beteiligung des Zentralnervensystems, die von den Forschern als gefährdet durch die Behandlung mit CAR NK-CD19 beurteilt wurden (mit Ausnahme derjenigen, bei denen die Forscher der Meinung waren, dass sie eher profitieren als riskieren);
3. Diejenigen, die eine Graft-versus-Host-Reaktion haben und Immunsuppressiva verwenden müssen; oder an Autoimmunerkrankungen leiden;
4. Vor dem Screening urteilten die Forscher, dass Kortikosteroide während des Studienzeitraums eine langfristige therapeutische Dosis erhalten müssten;

5. Erhielt die folgende Anti-Tumor-Behandlung innerhalb der angegebenen Zeit vor dem Screening:

   ich. innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine zielgerichtete niedermolekulare Therapie erhalten haben; ii. eine Behandlung mit makromolekularen Arzneimitteln innerhalb von 4 Wochen oder 2 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) erhalten haben; iii. Innerhalb von 2 Wochen eine zytotoxische Behandlung oder ein Präparat der modernen traditionellen chinesischen Medizin mit Antitumorwirkung erhalten haben;

6. Diejenigen, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening mit Lebendimpfstoff oder attenuiertem Impfstoff geimpft wurden; Hinweis: Es ist erlaubt, einen inaktivierten Virusimpfstoff gegen saisonale Influenza zu erhalten. Es ist jedoch nicht erlaubt, attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff zur intranasalen Anwendung zu erhalten;
7. Vorgeschichte von Epilepsie oder anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems;
8. Andere aktive bösartige Tumore in den zwei Jahren vor dem Screening (mit Ausnahme der folgenden Fälle: Tumore, auf die in dieser Studie abgezielt wurde, chirurgisch entfernter heller Hautkrebs, geheiltes Zervixkarzinom in situ, lokaler Prostatakrebs, Blasenkrebs im niedrigen Stadium, Duktalkarzinom der Brust in situ oder kein Rezidiv und keine Behandlung bösartiger Tumore in den zwei Jahren vor der Randomisierung);
9. Innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme traten aktive oder unkontrollierbare Infektionen auf, die eine systemische Behandlung erforderten;

10. Aktive Hepatitis-B-Teilnehmer; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv; Positiver Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV); Syphilis-Antikörper im Primärscreening positiv;

    a) Teilnehmer mit inaktivem / asymptomatischem Träger, chronischer oder aktiver HBV-Infektion können eingeschlossen werden, wenn sie die folgenden Bedingungen erfüllen: HBV-DNA < 500 IE / ml (oder 2500 Kopien / ml) zum Zeitpunkt des Screenings.

11. Die durch die vorherige Behandlung verursachte Toxizität (einschließlich peripherer Neuropathie) hat sich nicht vollständig erholt oder sich nicht auf Grad 1 (nci-ctcae V5.0) stabilisiert (mit Ausnahme derjenigen, die nach Einschätzung des Forschers die sichere Behandlung des Patienten nicht beeinträchtigen, wie z. B. Haarausfall);
12. Herzerkrankung: Es liegt eine Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation ≥ Klasse II, Anhang 2) und eine vom Forscher festgestellte schwere Herzerkrankung vor; Myokardinfarkt trat ≤ 6 Monate vor dem Screening auf; Instabile Angina pectoris, vom Forscher beurteilte schwere Arrhythmie oder Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) traten ≤ 3 Monate vor dem Screening auf;
13. Schlechte Kontrolle des Bluthochdrucks (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder begleitet von einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie;
14. Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einer größeren Operation oder Plasmaseparation mit Ausnahme einer Diagnose oder Biopsie unterzogen hatten oder von denen erwartet wurde, dass sie sich während der Studie einer größeren Operation unterziehen; Hinweis: Teilnehmer, die eine Operation unter örtlicher Betäubung planen, können an der Studie teilnehmen. Eine Kyphoplastie oder Laminoplastik wird nicht als größere Operation angesehen;
15. Diejenigen, die eine thrombolytische, gerinnungshemmende oder gerinnungshemmende Therapie erhalten;
16. Den vom Forscher beurteilten Probanden fällt es schwer, alle im Studienprotokoll erforderlichen Besuche oder Operationen durchzuführen, oder die Einhaltung der Teilnahme an der Studie ist unzureichend.