Anti-CD19 CAR-ontworpen NK-cellen bij de behandeling van recidiverende/refractaire B-cel maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar, ongeacht geslacht;
2. Eastern Cooperative Oncology Group-score 0-2;
3. Deelnemers met CD19-positieve B-cel maligniteiten, waaronder acute lymfatische leukemie (alle), chronische lymfatische leukemie (CLL) en non-Hodgkin-lymfoom (NHL);
4. Mislukken of terugkeren van ten minste 2-lijnsbehandeling (inclusief immunotherapie, gerichte therapie en stamceltransplantatie);
5. Meetbare laesies met een verwachte overleving van meer dan 3 maanden;

6. De functies van lever, nier, hart en long voldoen aan de volgende eisen:

   • creatinineklaring ≥ 60 ml/min;
   • ALAT (alaninetransaminase, ALAT) / ASAT (aspartaataminotransferase, ASAT) ≤ 2,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde;
   • totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van de normale waarde, behalve voor deelnemers met het syndroom van Gilbert, het totale bilirubine moet < / = 3,0 mg / dl zijn;
   • linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%, geen klinisch significante ECG-resultaten;
   • bloedzuurstofverzadiging > 92% in toestand zonder zuurstofabsorptie;
7. De proefpersonen stemden ermee in om betrouwbare anticonceptiemethoden voor anticonceptie te gebruiken binnen 1 jaar vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming voor herinfusie. Inclusief maar niet beperkt tot: onthouding, mannelijke vasectomie, implanteerbare progesteronanticonceptiva die de ovulatie kunnen remmen; Spiraaltje; Hormoon dat spiraaltje afgeeft; Sterilisatie van seksuele partners; Koperspiraaltje, correct gebruik van bewezen samengestelde hormoonanticonceptiva die de ovulatie kunnen remmen; Anticonceptiva met progesteron die de ovulatie remmen. Tegelijkertijd moeten de proefpersonen beloven om binnen 1 jaar na herinfusie geen eicellen (eicellen, oöcyten) / zaadcellen te doneren voor geassisteerde voortplanting;
8. Vrijwillig deelnemen aan klinische onderzoeken en geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergische reactie, overgevoeligheid, intolerantie of contra-indicatie voor CAR NK-CD19 of een bestanddeel van geneesmiddelen die in het onderzoek kunnen worden gebruikt (inclusief fludarabine, cyclofosfamide en tozumab), of proefpersonen die in het verleden een ernstige allergische reactie hebben gehad;
2. Deelnemers met gastro-intestinale lymfeklieren en/of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel die door de onderzoekers werden beoordeeld als risicovol door behandeling met CAR NK-CD19 (behalve degenen die door de onderzoekers werden beoordeeld als meer kans op voordeel dan risico);
3. Degenen die een graft-versus-host-respons hebben en immunosuppressiva moeten gebruiken; of lijden aan auto-immuunziekten;
4. Voorafgaand aan de screening oordeelden de onderzoekers dat corticosteroïden gedurende de onderzoeksperiode een langdurige therapeutische dosis nodig hadden;

5. Binnen de gestelde tijd voor screening de volgende antitumorbehandeling gekregen:

   i. gerichte therapie met kleine moleculen hebben gekregen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is); ii. Binnen 4 weken of 2 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) een macromoleculaire medicamenteuze behandeling hebben gekregen; iii. Binnen 2 weken een cytotoxische behandeling of een modern traditioneel Chinees medicijnpreparaat met antitumoreffect hebben ondergaan;

6. Degenen die binnen 4 weken vóór de screening zijn gevaccineerd met een levend vaccin of een verzwakt vaccin; Let op: het is toegestaan ​​om een ​​geïnactiveerd virusvaccin voor seizoensgriep te krijgen; Het is echter niet toegestaan ​​om levend verzwakt griepvaccin te krijgen voor intranasaal gebruik;
7. Geschiedenis van epilepsie of andere ziekten van het centrale zenuwstelsel;
8. Andere actieve kwaadaardige tumoren in de twee jaar voorafgaand aan de screening (behalve in de volgende gevallen: tumoren waarop dit onderzoek gericht is, chirurgisch verwijderde niet-melanome huidkanker, genezen cervicaal carcinoom in situ, lokale prostaatkanker, blaaskanker in een laag stadium, ductaal borstcarcinoom in situ, of geen recidief en geen behandeling van kwaadaardige tumoren in de twee jaar vóór randomisatie);
9. Binnen 14 dagen vóór inschrijving waren er actieve of oncontroleerbare infecties die systemische behandeling vereisten;

10. Actieve hepatitis B-deelnemers; Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief; Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief; Syfilis-antistof positief bij primaire screening;

    a) Deelnemers met inactieve/asymptomatische drager, chronische of actieve HBV-infectie kunnen worden opgenomen als ze aan de volgende voorwaarden voldoen: HBV DNA < 500 IE/ml (of 2500 kopieën/ml) op het moment van screening.

11. De toxiciteit (inclusief perifere neuropathie) veroorzaakt door eerdere behandelingen is niet volledig hersteld of gestabiliseerd tot graad 1 (nci-ctcae V5.0) (behalve die waarvan de onderzoeker oordeelt dat ze geen invloed hebben op de veilige behandeling van de patiënt, zoals haaruitval);
12. Hartziekte: er is sprake van hartfalen (NYHA-classificatie ≥ klasse II, bijlage 2) en een door de onderzoeker vastgestelde ernstige hartziekte; Myocardinfarct trad ≤ 6 maanden voor screening op; Instabiele angina pectoris, ernstige aritmie beoordeeld door de onderzoeker of coronaire bypassoperatie (CABG) trad op ≤ 3 maanden voor screening;
13. Slechte controle van hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) of vergezeld van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
14. Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de screening een grote operatie of plasmascheiding hebben ondergaan anders dan diagnose of biopsie, of die naar verwachting tijdens het onderzoek een grote operatie zouden ondergaan; Let op: deelnemers die van plan zijn een operatie uit te voeren onder plaatselijke verdoving kunnen deelnemen aan het onderzoek. Kyphoplastie of laminoplastie wordt niet als een grote operatie beschouwd;
15. Degenen die trombolytische, anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers krijgen;
16. De proefpersonen beoordeeld door de onderzoeker zijn moeilijk om alle bezoeken of operaties te voltooien die vereist zijn door het onderzoeksprotocol, of de naleving van deelname aan het onderzoek is onvoldoende.