Células NK modificadas por CAR anti-CD19 no tratamento de malignidades de células B recidivantes/refratárias

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos, independentemente do sexo;
2. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group 0-2;
3. Participantes com malignidades de células B CD19 positivas, incluindo leucemia linfocítica aguda (todas), leucemia linfocítica crônica (CLL) e linfoma não-Hodgkin (NHL);
4. Falha ou recorrência de pelo menos 2 linhas de tratamento (incluindo imunoterapia, terapia direcionada e transplante de células-tronco);
5. Lesões mensuráveis ​​com expectativa de sobrevida superior a 3 meses;

6. As funções do fígado, rim, coração e pulmão atendem aos seguintes requisitos:

   • taxa de depuração de creatinina ≥ 60ml/min;
   • ALT (alanina transaminase, ALT) / AST (aspartato aminotransferase, AST) ≤ 2,5 vezes o limite superior normal;
   • bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal, exceto para participantes com síndrome de Gilbert, a bilirrubina total deve ser < / = 3,0 mg / dl;
   • fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%, sem resultados de ECG clinicamente significativos;
   • saturação de oxigênio no sangue > 92% em estado de não absorção de oxigênio;
7. Os indivíduos concordaram em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​para contracepção dentro de 1 ano a partir da assinatura do consentimento informado para a reinfusão. Incluindo, entre outros: abstinência, vasectomia masculina, contraceptivos implantáveis ​​de progesterona que podem inibir a ovulação; Dispositivo intrauterino; Dispositivo intrauterino liberador de hormônios; Esterilização do parceiro sexual; DIU de cobre, uso correto de contraceptivos hormonais compostos comprovados que podem inibir a ovulação; Anticoncepcionais de progesterona que inibem a ovulação. Ao mesmo tempo, os sujeitos devem prometer não doar óvulos (oócitos, ovócitos) / esperma para reprodução assistida dentro de 1 ano após a reinfusão;
8. Participar voluntariamente em ensaios clínicos e assinar o consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Reação alérgica conhecida, hipersensibilidade, intolerância ou contraindicação ao CAR NK-CD19 ou a qualquer componente de medicamentos que possam ser usados ​​no estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida e tozumabe) ou indivíduos que tiveram reação alérgica grave no passado;
2. Participantes com linfonodos gastrointestinais e/ou envolvimento do sistema nervoso central que foram julgados pelos pesquisadores como estando em risco pelo tratamento com CAR NK-CD19 (exceto aqueles que foram julgados pelos pesquisadores como mais prováveis ​​de benefício do que de risco);
3. Aqueles que apresentam resposta enxerto versus hospedeiro e precisam fazer uso de imunossupressores; ou sofrendo de doenças autoimunes;
4. Antes da triagem, os pesquisadores julgaram que os corticosteroides precisavam receber uma dose terapêutica de longo prazo durante o período do estudo;

5. Recebeu o seguinte tratamento antitumoral dentro do tempo especificado antes da triagem:

   eu. Ter recebido terapia direcionada a moléculas pequenas em 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo); ii. Ter recebido tratamento medicamentoso macromolecular dentro de 4 semanas ou 2 meias-vidas (o que for mais longo); iii. Ter recebido tratamento citotóxico ou preparação da medicina tradicional chinesa moderna com efeito antitumoral dentro de 2 semanas;

6. Aqueles que foram vacinados com vacina viva ou vacina atenuada dentro de 4 semanas antes da triagem; Obs: é permitido receber vacina de vírus inativado para influenza sazonal; No entanto, não é permitido receber vacina viva atenuada contra influenza para uso intranasal;
7. Histórico de epilepsia ou outras doenças do sistema nervoso central;
8. Outros tumores malignos ativos nos dois anos anteriores à triagem (exceto nos seguintes casos: tumores visados ​​neste estudo, câncer de pele não melanoma removido cirurgicamente, carcinoma cervical in situ curado, câncer de próstata local, câncer de bexiga em estágio baixo, carcinoma ductal de mama in situ, ou sem recorrência e sem tratamento de tumores malignos nos dois anos anteriores à randomização);
9. Dentro de 14 dias antes da inscrição, houve infecções ativas ou incontroláveis ​​que requerem tratamento sistêmico;

10. participantes com hepatite B ativa; Anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV); Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); Anticorpo de sífilis positivo na triagem primária;

    a) Participantes com portador inativo/assintomático, infecção crônica ou ativa pelo HBV podem ser incluídos se atenderem às seguintes condições: HBV DNA < 500 UI/ml (ou 2500 cópias/ml) no momento da triagem.

11. A toxicidade (incluindo neuropatia periférica) causada por tratamento anterior não foi totalmente recuperada ou estabilizada para grau 1 (nci-ctcae V5.0) (exceto aquelas que o pesquisador julga não afetarão o tratamento seguro do paciente, como queda de cabelo);
12. Cardiopatia: há insuficiência cardíaca (classificação NYHA ≥ classe II, Apêndice 2) e cardiopatia grave determinada pelo pesquisador; O infarto do miocárdio ocorreu ≤ 6 meses antes da triagem; Angina pectoris instável, arritmia grave julgada pelo pesquisador ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) ocorreu ≤ 3 meses antes da triagem;
13. Mau controle da hipertensão (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) ou acompanhada de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
14. Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ou separação de plasma além do diagnóstico ou biópsia dentro de 4 semanas antes da triagem, ou que deveriam passar por cirurgia de grande porte durante o estudo; Observação: participantes que planejam realizar cirurgias sob anestesia local podem participar do estudo. A cifoplastia ou laminoplastia não é considerada uma operação importante;
15. Aqueles que estão recebendo terapia trombolítica, anticoagulante ou antiplaquetária;
16. Os sujeitos julgados pelo pesquisador são difíceis de completar todas as visitas ou operações exigidas pelo protocolo do estudo, ou o cumprimento da participação no estudo é insuficiente.