Anti-CD19 CAR-konstruerte NK-celler i behandling av residiverende/refraktære B-celle maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år, uavhengig av kjønn;
2. Eastern Cooperative Oncology Group score 0-2;
3. Deltakere med CD19-positive B-celle-maligniteter, inkludert akutt lymfatisk leukemi (alle), kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og ikke-Hodgkin-lymfom (NHL);
4. Svikt eller tilbakefall av minst 2-linjers behandling (inkludert immunterapi, målrettet terapi og stamcelletransplantasjon);
5. Målbare lesjoner med forventet overlevelse på mer enn 3 måneder;

6. Funksjonene til lever, nyre, hjerte og lunge oppfyller følgende krav:

   • kreatininclearance rate ≥ 60ml/min;
   • ALAT (alanintransaminase, ALAT) / ASAT (aspartataminotransferase, ASAT) ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense;
   • total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre grense for normalverdi, bortsett fra deltakere med Gilbert syndrom, må total bilirubin være < / = 3,0 mg / dl;
   • venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %, ingen klinisk signifikante EKG-resultater;
   • blodoksygenmetning > 92 % i ikke-oksygenabsorpsjonstilstand;
7. Forsøkspersonene ble enige om å bruke pålitelige prevensjonsmetoder for prevensjon innen 1 år fra signering av informert samtykke til reinfusjon. Inkludert, men ikke begrenset til: abstinens, vasektomi hos menn, implanterbare progesteronprevensjonsmidler som kan hemme eggløsning; Intrauterin enhet; Hormonfrigjørende intrauterin enhet; Seksuell partner sterilisering; Kobberspiral, korrekt bruk av påviste sammensatte hormonprevensjonsmidler som kan hemme eggløsning; Progesteron prevensjonsmidler som hemmer eggløsning. Samtidig skal forsøkspersonene love å ikke donere egg (oocytter, oocytter) / sædceller for assistert befruktning innen 1 år etter reinfusjon;
8. Delta frivillig i kliniske studier og signere informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent allergisk reaksjon, overfølsomhet, intoleranse eller kontraindikasjon mot CAR NK-CD19 eller en hvilken som helst komponent av legemidler som kan brukes i studien (inkludert fludarabin, cyklofosfamid og tozumab), eller personer som har hatt en alvorlig allergisk reaksjon tidligere;
2. Deltakere med gastrointestinale lymfeknuter og/eller involvering av sentralnervesystemet som av forskerne ble bedømt til å være i fare ved CAR NK-CD19-behandling (unntatt de som ble bedømt av forskerne til å ha større sannsynlighet for nytte enn risiko);
3. De som har graft-versus-host-respons og trenger å bruke immunsuppressiva; eller lider av autoimmune sykdommer;
4. Før screening bedømte forskerne at kortikosteroider trengte å få en langsiktig terapeutisk dose i løpet av studieperioden;

5. Fikk følgende antitumorbehandling innen spesifisert tid før screening:

   Jeg. Har mottatt målrettet behandling med små molekyler innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst); ii. Har mottatt makromolekylær medikamentell behandling innen 4 uker eller 2 halveringstider (avhengig av hva som er lengst); iii. Har mottatt cellegiftbehandling eller moderne tradisjonell kinesisk medisinpreparat med antitumoreffekt innen 2 uker;

6. De som er vaksinert med levende vaksine eller svekket vaksine innen 4 uker før screening; Merk: det er tillatt å motta inaktivert virusvaksine for sesonginfluensa; Det er imidlertid ikke tillatt å motta levende svekket influensavaksine for intranasal bruk;
7. Anamnese med epilepsi eller andre sykdommer i sentralnervesystemet;
8. Andre aktive ondartede svulster i de to årene før screening (bortsett fra følgende tilfeller: svulster målrettet i denne studien, kirurgisk fjernet ikke-melanom hudkreft, kurert cervical carcinoma in situ, lokal prostatakreft, lavtrinns blærekreft, bryst ductalt karsinom in situ, eller ingen tilbakefall og ingen behandling av ondartede svulster i de to årene før randomisering);
9. Innen 14 dager før registrering var det aktive eller ukontrollerbare infeksjoner som krevde systemisk behandling;

10. Aktive hepatitt B-deltakere; Hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv; Humant immunsviktvirus (HIV) antistoff positivt; Syfilis-antistoff positivt ved primær screening;

    a) Deltakere med inaktiv/asymptomatisk bærer, kronisk eller aktiv HBV-infeksjon kan inkluderes dersom de oppfyller følgende betingelser: HBV-DNA < 500 IE/ml (eller 2500 kopier/ml) på tidspunktet for screening.

11. Toksisiteten (inkludert perifer nevropati) forårsaket av tidligere behandling har ikke kommet seg helt eller stabilisert til grad 1 (nci-ctcae V5.0) (bortsett fra de som forskeren vurderer ikke vil påvirke pasientens trygge behandling, som hårtap);
12. Hjertesykdom: det er hjertesvikt (NYHA-klassifisering ≥ klasse II, vedlegg 2) og alvorlig hjertesykdom bestemt av forskeren; Hjerteinfarkt oppstod ≤ 6 måneder før screening; Ustabil angina pectoris, alvorlig arytmi bedømt av forskeren eller koronar bypasstransplantasjon (CABG) oppstod ≤ 3 måneder før screening;
13. Dårlig kontroll av hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) eller ledsaget av hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
14. Deltakere som hadde gjennomgått større kirurgi eller plasmaseparasjon annet enn diagnose eller biopsi innen 4 uker før screening, eller som var forventet å gjennomgå større kirurgi i løpet av studien; Merk: Deltakere som planlegger å utføre kirurgi under lokalbedøvelse kan delta i studien. Kyphoplasty eller laminoplasty regnes ikke som en større operasjon;
15. De som får trombolytisk, antikoagulerende eller blodplatehemmende behandling;
16. Forsøkspersonene bedømt av forskeren er vanskelige å gjennomføre alle besøk eller operasjoner som kreves av studieprotokollen, eller etterlevelsen av å delta i studien er utilstrekkelig.