Открытое рандомизированное исследование неоадъювантного ниволумаба и химиотерапии, с субабляционной стереотаксической лучевой терапией или без нее, при резектабельном немелкоклеточном раке легкого на стадиях от IIA до IIIB (CA209-6K6)

Критерии включения:

1. Пациент имеет гистологически или цитологически подтвержденные клинические стадии IIA (опухоли > 4 см), IIB, IIIA и IIIB (T3 или T4, N2) НМРЛ (версия 8 AJCC) и считается подходящим для хирургической резекции с лечебной целью. Допускаются пациенты с 2 первичными немелкоклеточными раками легкого.
2. Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1.
3. Паренхиматозная опухоль легкого, поддающаяся лечению с помощью субабляционной стереотаксической лучевой терапии тела, по мнению соисследователя из радиационной онкологии
4. Письменное информированное согласие и Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом.
5. Возраст > 18 лет на момент начала исследования
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
   • Аспартатаминотрансфераза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (SGPT) и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы (ULN).
   • Клиренс креатинина сыворотки > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина (КК):

   Кобели:

   Кл креатинина (мл/мин)

   = Вес (кг) x (140 - Возраст). 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   Кл креатинина (мл/мин)

   = Вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

8. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

   Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

9. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
10. Никакой предшествующей терапии рака легких.

Критерий исключения:

Субъекты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 недель.

2. Активное другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   • Злокачественное заболевание, леченное с целью излечения, без известного активного заболевания и с низким потенциальным риском рецидива.
   • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ, рак мочевого пузыря in situ, пролеченный локализованный рак предстательной железы и протоковая карцинома in situ.
3. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы ниволумаба, за исключением интраназальных, ингаляционных, местных стероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных инъекций), кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида и стероидов в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).
4. Пациенты с невропатией ≥2 степени.
5. Предыдущий прием иммунотерапии.

6. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания, которые требовали системного лечения в прошлом году (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит) , гипофизит, увеит и др.]). Отсутствие активного дивертикулита в течение предшествующих 3 мес. Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
7. История аллогенной трансплантации органов.
8. История гиперчувствительности к ниволумабу или любому вспомогательному веществу.
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования, существенно увеличивает риск возникновения НЯ или ставит под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
10. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), активный гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), активный гепатит С.
11. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии ниволумабом.
12. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе лекарственного) или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
13. Получение последней дозы терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела или другой исследуемый агент) по поводу принятого другого злокачественного новообразования, как определено в Разделе 3.3.2. в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата для лечения рака легких.