Eine offene, randomisierte Studie zu neoadjuvantem Nivolumab und Chemotherapie, mit oder ohne subablative stereotaktische Körperbestrahlungstherapie, bei resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIA bis IIIB (CA209-6K6)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat histologisch oder zytologisch nachgewiesene klinische Stadien IIA (Tumoren > 4 cm), IIB, IIIA und IIIB (T3 oder T4, N2) NSCLC (AJCC Version 8) und gilt als geeignet für eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht. Patienten mit 2 primären nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen sind erlaubt.
2. Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert.
3. Parenchymaler Lungentumor, der für eine Behandlung mit subablativer stereotaktischer Körperbestrahlung geeignet ist, wie von einem Mitprüfer der Radioonkologie bestimmt
4. Schriftliche Einverständniserklärung und Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden.
5. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

7. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   • Aspartataminotransferase (SGOT)/Alaninaminotransferase (SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Serum-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance (CL):

   Männchen:

   Kreatinin CL (ml/min)

   = Gewicht (kg) x (140 - Alter) . 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Weibchen:

   Kreatinin CL (ml/min)

   = Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dL)

8. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.

   Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

9. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
10. Keine vorherige Therapie für ihren Lungenkrebs.

Ausschlusskriterien:

Probanden sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen.

2. Aktive andere primäre Malignität mit Ausnahme von:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung behandelt wird und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ, Harnblasenkrebs in situ, behandelter lokalisierter Prostatakrebs und duktales Karzinom in situ.
3. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab, mit Ausnahme von intranasalen, inhalativen, topischen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion), Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die sind nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eines gleichwertigen Kortikosteroids und Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
4. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2.
5. Vorheriger Erhalt einer Immuntherapie.

6. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, die im vergangenen Jahr eine systemische Behandlung erforderten (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z , Hypophysitis, Uveitis usw.]). Keine aktive Divertikulitis innerhalb der letzten 3 Monate. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
7. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
8. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder einen Hilfsstoff.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
10. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), aktive Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), aktive Hepatitis C.
11. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Nivolumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
13. Erhalt der letzten Therapiedosis (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper oder andere Prüfsubstanzen) für eine akzeptierte andere bösartige Erkrankung, wie in Abschnitt 3.3.2 definiert innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments gegen Lungenkrebs.