Otwarte, randomizowane badanie neoadiuwantowego niwolumabu i chemioterapii, z subablacyjną stereotaktyczną radioterapią ciała lub bez niej, w resekcyjnym stadium IIA do IIIB niedrobnokomórkowego raka płuca (CA209-6K6)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma potwierdzone histologicznie lub cytologicznie stadium kliniczne IIA (guzy > 4 cm), IIB, IIIA i IIIB (T3 lub T4, N2) NSCLC (AJCC wersja 8) i jest uważany za kwalifikującego się do resekcji chirurgicznej z zamiarem wyleczenia. Dopuszcza się pacjentów z 2 pierwotnymi niedrobnokomórkowymi rakami płuca.
2. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1.
3. Guz miąższowy płuca uznany za nadający się do leczenia subablacyjną stereotaktyczną radioterapią ciała, zgodnie z ustaleniami współbadacza z Radiation Oncology
4. Pisemna świadoma zgoda i ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem.
5. Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

7. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
   • Klirens kreatyniny w surowicy >50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny (CL):

   Mężczyźni:

   Cl kreatyniny (ml/min)

   = Waga (kg) x (140 - Wiek) . 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   Cl kreatyniny (ml/min)

   = Waga (kg) x (140 - Wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

8. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

   Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

9. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
10. Brak wcześniejszej terapii ich raka płuc.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 tygodni.

2. Aktywny inny pierwotny nowotwór złośliwy z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia, bez znanej aktywnej choroby io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ, rak pęcherza moczowego in situ, leczony miejscowy rak prostaty i rak przewodowy in situ.
3. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu, z wyjątkiem donosowych, wziewnych, miejscowych steroidów lub miejscowych wstrzyknięć steroidów (np. wstrzyknięcia dostawowe), kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, nie przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu i steroidów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacji w tomografii komputerowej).
4. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2.
5. Wcześniejszy odbiór immunoterapii.

6. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne, które wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku (w tym choroby zapalne jelit [np. , zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Brak aktywnego zapalenia uchyłków w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
7. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
8. Historia nadwrażliwości na niwolumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
9. Niekontrolowana współistniejąca choroba, która ogranicza przestrzeganie wymagań badania, znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledza zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
10. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu w monoterapii.
12. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, idiopatyczne zwłóknienie płuc, zapalenie płuc (w tym wywołane lekami) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
13. Otrzymanie ostatniej dawki terapii (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne lub inny badany czynnik) dla zaakceptowanego innego nowotworu złośliwego zdefiniowanego w sekcji 3.3.2 w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku na raka płuc.