Uno studio in aperto, randomizzato su nivolumab neoadiuvante e chemioterapia, con o senza radioterapia subablativa stereotassica corporea, per carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio resecabile da IIA a IIIB (CA209-6K6)

Criterio di inclusione:

1. - Il paziente presenta stadi clinici istologicamente o citologicamente provati IIA (tumori > 4 cm), IIB, IIIA e IIIB (T3 o T4, N2) NSCLC (AJCC versione 8) ed è considerato idoneo per la resezione chirurgica con intento curativo. Sono ammessi pazienti con 2 tumori primari del polmone non a piccole cellule.
2. Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1.
3. Tumore polmonare parenchimale ritenuto suscettibile di trattamento con radioterapia corporea stereotassica sub-ablativa, come determinato da un co-ricercatore di Radiation Oncology
4. Consenso informato scritto e Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ottenuti dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo.
5. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

7. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   • Aspartato aminotransferasi (SGOT)/alanina aminotransferasi (SGPT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
   • Clearance della creatinina sierica>50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina (CL):

   Maschi:

   Creatinina CL (ml/min)

   = Peso (kg) x (140 - Età) . 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (ml/min)

   = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

8. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

   Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

9. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
10. Nessuna terapia precedente per il cancro ai polmoni.

Criteri di esclusione:

I soggetti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 3 settimane.

2. Altri tumori maligni primitivi attivi eccetto:

   • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota e con basso rischio potenziale di recidiva.
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio carcinoma cervicale in situ, carcinoma della vescica urinaria in situ, carcinoma prostatico localizzato trattato e carcinoma duttale in situ.
3. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose di nivolumab, ad eccezione di steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare), corticosteroidi o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che sono non superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente, e steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
4. Pazienti con neuropatia di grado ≥2.
5. Ricevuta precedente di immunoterapia.

6. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate che hanno richiesto un trattamento sistemico nell'ultimo anno (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. , ipofisite, uveite, ecc]). Nessuna diverticolite attiva nei 3 mesi precedenti. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
7. Storia del trapianto d'organo allogenico.
8. Storia di ipersensibilità a nivolumab o a qualsiasi eccipiente.
9. Malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbe sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
10. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B attiva (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite attiva C.
11. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di nivolumab in monoterapia.
12. Storia di malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
13. Ricezione dell'ultima dose di terapia (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali o altro agente sperimentale) per un altro tumore maligno accettato come definito nella Sezione 3.3.2 entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per il cancro del polmone.