Un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, de nivolumab neoadyuvante y quimioterapia, con o sin radioterapia corporal estereotáctica subablativa, para el cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable en estadio IIA a IIIB (CA209-6K6)

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene NSCLC (AJCC versión 8) en estadios clínicos IIA (tumores > 4 cm), IIB, IIIA y IIIB (T3 o T4, N2) comprobados histológica o citológicamente y se considera elegible para resección quirúrgica con intención curativa. Se permiten pacientes con 2 cánceres primarios de pulmón de células no pequeñas.
2. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1.
3. Tumor pulmonar parenquimatoso considerado susceptible de tratamiento con radioterapia corporal estereotáctica subablativa, según lo determinado por un co-investigador de Oncología Radioterápica
4. Consentimiento informado por escrito y Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.
5. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

7. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   • Aspartato aminotransferasa (SGOT)/alanina aminotransferasa (SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x límite superior normal institucional (LSN).
   • Aclaramiento de creatinina sérica > 50 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina (CL):

   Hombres:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Edad) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

8. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

   Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

9. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
10. Sin terapia previa para su cáncer de pulmón.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas.

2. Otras neoplasias malignas primarias activas excepto:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga urinaria in situ, cáncer de próstata localizado tratado y carcinoma ductal in situ.
3. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de nivolumab, con la excepción de esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular), corticosteroides o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que son sin exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente, y esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
4. Pacientes con neuropatía Grado ≥2.
5. Recepción previa de inmunoterapia.

6. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados que hayan requerido tratamiento sistémico en el último año (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide , hipofisitis, uveítis, etc.]). Sin diverticulitis activa en los últimos 3 meses. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
7. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
8. Antecedentes de hipersensibilidad a nivolumab o a algún excipiente.
9. Enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
10. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B activa (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C activa.
11. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con nivolumab.
12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
13. Recibo de la última dosis de terapia (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otro agente en investigación) para otra neoplasia maligna aceptada como se define en la Sección 3.3.2 dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio para el cáncer de pulmón.