Um estudo randomizado e aberto de nivolumab neoadjuvante e quimioterapia, com ou sem radioterapia estereotáxica subablativa, para câncer de pulmão de células não pequenas ressecável estágio IIA a IIIB (CA209-6K6)

Critério de inclusão:

1. O paciente tem estágios clínicos comprovados histologicamente ou citologicamente IIA (tumores > 4 cm), IIB, IIIA e IIIB (T3 ou T4, N2) NSCLC (AJCC versão 8) e é considerado elegível para ressecção cirúrgica com intenção curativa. Pacientes com 2 cânceres primários de pulmão de células não pequenas são permitidos.
2. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1.
3. Tumor pulmonar parenquimatoso considerado passível de tratamento com radioterapia estereotáxica subablativa, conforme determinado por um coinvestigador da Radiation Oncology
4. Consentimento informado por escrito e Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA) obtido do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo.
5. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   • Aspartato aminotransferase (SGOT)/Alanina Aminotransferase (SGPT) e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x limite superior normal institucional (LSN).
   • Depuração de creatinina sérica>50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina (CL):

   Homens:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Idade) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

8. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

   Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

9. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
10. Nenhuma terapia anterior para o câncer de pulmão.

Critério de exclusão:

Os indivíduos não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 3 semanas.

2. Outras neoplasias primárias ativas, exceto:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida e de baixo risco potencial de recorrência.
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ, câncer in situ de bexiga urinária, câncer de próstata localizado tratado e carcinoma ductal in situ.
3. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de nivolumabe, com exceção de esteróides tópicos intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular), corticosteróides ou corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas, que são não exceder 10 mg/dia de prednisona, ou um corticosteroide equivalente, e esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
4. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2.
5. Recepção prévia de imunoterapia.

6. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados que requereram tratamento sistêmico no último ano (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide , hipofisite, uveíte, etc]). Sem diverticulite ativa nos últimos 3 meses. As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
7. História do transplante alogênico de órgãos.
8. História de hipersensibilidade ao nivolumab ou a qualquer excipiente.
9. Doença intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeria a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
10. Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B ativa (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ativa.
11. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de nivolumab em monoterapia.
12. História de doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax.
13. Recebimento da última dose de terapia (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outro agente experimental) para outra malignidade aceita conforme definido na Seção 3.3.2 dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para câncer de pulmão.