Otevřená, randomizovaná studie neoadjuvantního nivolumabu a chemoterapie, se subablativní stereotaktickou terapií tělesného ozařování nebo bez ní, pro resekabilní stadium IIA až IIIB nemalobuněčného karcinomu plic (CA209-6K6)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient má histologicky nebo cytologicky prokázaná klinická stadia IIA (nádory > 4 cm), IIB, IIIA a IIIB (T3 nebo T4, N2) NSCLC (AJCC verze 8) a je považován za způsobilý k chirurgické resekci s kurativním záměrem. Pacienti se 2 primárními nemalobuněčnými karcinomy plic jsou povoleni.
2. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.
3. Parenchymální plicní nádor považovaný za vhodný k léčbě subablativní stereotaktickou tělesnou radiační terapií, jak určil spoluřešitel z radiační onkologie
4. Písemný informovaný souhlas a zákon HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem.
5. Věk > 18 let v době vstupu do studia
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

7. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
   • Aspartátaminotransferáza (SGOT)/alaninaminotransferáza (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN).
   • Clearance kreatininu v séru >50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu (CL):

   Muži:

   Kreatinin CL (ml/min)

   = Hmotnost (kg) x (140 - Věk) . 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   Kreatinin CL (ml/min)

   = Hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

8. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

   Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před >1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

9. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
10. Žádná předchozí léčba rakoviny plic.

Kritéria vyloučení:

Subjekty by neměly vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 týdnů.

2. Aktivní další primární malignita s výjimkou:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. karcinom děložního čípku in situ, in situ karcinom močového měchýře, léčený lokalizovaný karcinom prostaty a duktální karcinom in situ.
3. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou nivolumabu, s výjimkou intranazálních, inhalačních, topických steroidů nebo lokálních injekcí steroidů (např. intraartikulární injekce), kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které jsou nepřekračovat 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu a steroidy jako premedikaci hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
4. Pacienti s neuropatií stupně ≥2.
5. Předchozí příjem imunoterapie.

6. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy, které v posledním roce vyžadovaly systémovou léčbu (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida hypofyzitida, uveitida atd.]). Žádná aktivní divertikulitida během předchozích 3 měsíců. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
7. Historie alogenní transplantace orgánů.
8. Hypersenzitivita na nivolumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, které by omezilo dodržování požadavků studie, podstatně zvýšilo riziko vzniku AE nebo ohrozilo schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
10. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), aktivní hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), aktivní hepatitida C.
11. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie nivolumabem.
12. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, idiopatická plicní fibróza, pneumonitida (včetně medikamentózní) nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
13. Příjem poslední dávky terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená terapie, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky nebo jiné zkoumané činidlo) pro přijatou jinou malignitu, jak je definováno v části 3.3.2 během 30 dnů před první dávkou studovaného léku pro rakovinu plic.