Долгосрочное исследование элафибранора у взрослых участников с первичным билиарным холангитом (ELFIDENCE)

Критерии включения :

• Участники мужского или женского пола должны быть старше 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Участники с определенным или вероятным диагнозом первичного билиарного холангита (ПБХ).
• Участники, принимавшие урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) в течение как минимум 12 месяцев (в стабильной дозе в течение ≥3 месяцев) до периода скрининга и, как ожидается, будут продолжать принимать стабильную дозу во время исследования, или не могут переносить лечение УДХК (отсутствие УДХК в течение ≥3 месяцев). ) до периода скрининга (дозировка по стандарту лечения в стране).
• Участники, принимающие лекарства для лечения зуда (например, холестирамин, рифампин, налтрексон, сертралин или колхицин) должны принимать стабильную дозу в течение ≥3 месяцев до периода скрининга.
• Использование противозачаточных средств мужчинами и женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе.

Критерий исключения :

• В анамнезе или наличие других сопутствующих заболеваний печени, включая, помимо прочего: i) Первичный склерозирующий холангит (ПСХ). ii) Аутоиммунный гепатит (АИГ) по упрощенным диагностическим критериям Международной группы аутоиммунных гепатитов (IAIHG) ≥6, или если лечение проводится по поводу совпадения ПБХ с АИГ, или если есть клиническое подозрение и свидетельства перекрытия признаков АИГ, которые не могут быть выявлены. объясняется только недостаточной реакцией на УДХК. iii) Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Участники с отрицательным HBsAg и положительными основными антителами к гепатиту B (HBcAb) могут иметь право на участие, если дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита B (ДНК HBV) является отрицательной. iv) Инфекция вирусом гепатита С (ВГС), определяемая по положительному результату на антитела к ВГС и положительному результату на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС (Примечание. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС вследствие ранее пролеченной инфекции ВГС могут быть включены в программу, если имеется подтверждающая РНК ВГС). документально подтвержден неопределяемый и устойчивый вирусный ответ). v) Алкогольное заболевание печени (АБП). vi) Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). vii) Другие хронические заболевания печени, такие как дефицит альфа-1-антитрипсина.
• Анамнез или наличие клинически значимой печеночной декомпенсации, включая: i) Трансплантацию печени в анамнезе, текущее включение в список трансплантатов печени, текущую модель терминальной стадии заболевания печени (MELD) - показатель Na ≥12 из-за печеночной недостаточности (MELD-Na) будет рассчитываться только при MELD >11). ii) Доказательства осложнений цирроза печени, включая декомпенсацию печени, или свидетельства значительных осложнений портальной гипертензии, включая наличие асцита, требующего лечения; кровотечение из варикозно расширенных вен в анамнезе или связанные с ним вмешательства (например, бандажирование варикозно расширенных вен или установка трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS); наличие печеночной энцефалопатии 2 степени или выше по критериям Вест-Хейвена; история или наличие спонтанного бактериального перитонита. Примечание: участники с варикозно расширенными венами низкого риска (уровень I) без кровотечений или другого лечения в анамнезе могут иметь право на участие. iii) Гепаторенальный синдром (HRS) (тип I или II).
• Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или наличие положительного подтверждающего теста на ВИЧ типа 1 или 2.
• Медицинские состояния, которые могут вызвать непеченочное повышение уровня ЩФ (например, болезнь Педжета).
• Доказательства любого другого нестабильного или нелеченного клинически значимого иммунологического, эндокринного, гематологического, желудочно-кишечного, неврологического или психиатрического заболевания по оценке исследователя; другие клинически значимые состояния, которые плохо контролируются.
• Непеченочные заболевания, которые могут сократить продолжительность жизни до <2 лет, включая известные виды рака.
• История гепатоцеллюлярной карциномы.
• Альфа-фетопротеин (АФП) >20 нг/мл при 4-фазной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) печени, что позволяет предположить наличие гепатоцеллюлярной карциномы.
• Известные злокачественные новообразования или злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением местного, успешно вылеченного базальноклеточного рака или рака in-situ шейки матки.
• Во время исследования и до начала исследования запрещается прием следующих препаратов в сроки, указанные ниже: i) за 3 месяца до периода скрининга: фибраты, селаделпар, глитазоны, обетихолевая кислота, азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, микофенолат, пентоксифиллин. , будесонид и другие системные кортикостероиды (только парентеральное и пероральное хроническое введение); потенциально гепатотоксичные препараты (в том числе α-метилдопа, вальпроевая кислота натрия, изониазид или нитрофурантоин).
• Участники, ранее подвергавшиеся воздействию элафибранора.

• Участники, которые в настоящее время участвуют, планируют участвовать или участвовали в исследовании исследуемого лекарственного средства или медицинского устройства, содержащего активное вещество, в течение 30 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше, до периода скрининга.

  i) Если предыдущее исследование проводилось для экспериментальной терапии, изучаемой на предмет потенциальной пользы при ПБЦ, и было доказано, что потенциальный терапевтический агент не оказывает положительного эффекта при ПБХ и нет никаких проблем с безопасностью, участник может зарегистрироваться через 30 дней или 5,5 -жизнь с момента последней дозы терапевтического агента, в зависимости от того, какая из них дольше. ii) Для терапевтических агентов, изучаемых на предмет потенциальной пользы при ПБХ, для которых до сих пор неясно, может ли быть потенциальная польза, участники могут зарегистрироваться через 6 месяцев после последней дозы терапевтического агента.

• Электрокардиограмма (ЭКГ) с интервалом QT, скорректированным по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс у мужчин или QTcF > 470 мс у женщин для участников без блокады ножки пучка Гиса. Для участников с блокадой ножки пучка Гиса или другой задержкой внутрижелудочковой проводимости более длинный QTcF >480 мс может быть исключен.
• Общий билирубин (ТБ) >2x ВГН.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >5x ULN при SV1 или вариабельность >40% на основе двух последовательных значений. Интервал между двумя измерениями должен составлять не менее 2 недель (и до 4 недель):
• Креатининфосфокиназа (КФК) >2x ВГН.
• Количество тромбоцитов <75 000/мкл
• Международное нормализованное отношение (МНО) >1,5 при отсутствии антикоагулянтной терапии.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <45 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с формулой исследования «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD)-6 в SV1.
• Серьезное заболевание почек, включая нефритический синдром, хроническое заболевание почек (определяется как участники с признаками значительного нарушения функции почек или основного повреждения почек).
• Для участников женского пола: известная текущая беременность, положительный сывороточный тест на беременность или кормление грудью.
• Регулярное употребление алкоголя, превышающее рекомендуемый лимит в 1 стандартную порцию алкоголя в день для мужчин и женщин.
• История злоупотребления алкоголем или другими психоактивными веществами в течение 1 года до SV1.
• Положительный результат теста на наркотики при скрининге будет исключать, если только он не может быть объяснен прописанным лекарством. Использование каннабидиола (КБД) или других каннабиноидов не является исключением для этого исследования.
• Известная гиперчувствительность к элафибранору или любому из вспомогательных веществ исследуемого продукта(ов).
• Психическая нестабильность или некомпетентность, при которых достоверность информированного согласия или способность соблюдать условия исследования сомнительна.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, могло бы помешать участию или завершению исследования или подвергло бы участника риску, включая потенциального участника, который оценивается как имеющий высокий риск несоблюдения требований исследования.