Een langetermijnonderzoek naar Elafibranor bij volwassen deelnemers met primaire galcholangitis (ELFIDENCE)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn op het moment dat zij de geïnformeerde toestemming ondertekenen.
• Deelnemers met een definitieve of waarschijnlijke diagnose van primaire biliaire cholangitis (PBC)
• Deelnemers die gedurende ten minste 12 maanden ursodeoxycholzuur (UDCA) gebruikten (in een stabiele dosis gedurende ≥3 maanden) voorafgaand aan de screeningsperiode en die naar verwachting tijdens het onderzoek op een stabiele dosis zullen blijven, of die de behandeling met UDCA niet kunnen verdragen (geen UDCA gedurende ≥3 maanden ) voorafgaand aan de screeningsperiode (per landstandaardzorgdosering).
• Deelnemers die medicijnen gebruiken voor de behandeling van jeuk (bijv. colestyramine, rifampicine, naltrexon, sertraline of colchicine) moeten gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan de screeningsperiode een stabiele dosis hebben.
• Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria :

• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van andere gelijktijdige leverziekten, waaronder maar niet beperkt tot: i) Primaire scleroserende cholangitis (PSC). ii) Auto-immuunhepatitis (AIH) volgens vereenvoudigde diagnostische criteria van de International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) ≥6, of indien behandeld voor een overlap van PBC met AIH, of als er klinische verdenking en bewijs is van overlappende AIH-kenmerken, die niet kunnen worden uitgesloten alleen al verklaard door onvoldoende reactie op UDCA. iii) Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg). Deelnemers met negatief HBsAg en positief hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) kunnen in aanmerking komen als het hepatitis B-virus-deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) negatief is. iv) Hepatitis C-virus (HCV)-infectie gedefinieerd door positief anti-HCV-antilichaam en positief HCV-ribonucleïnezuur (RNA) (Opmerking: deelnemers met positief anti-HCV-antilichaam als gevolg van eerder behandelde HCV-infectie kunnen worden ingeschreven als er een bevestigend HCV-RNA is niet-detecteerbare en aanhoudende virale respons is gedocumenteerd). v) Alcoholgeassocieerde leverziekte (ALD). vi) Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). vii) Andere chronische leverziekten, zoals alfa-1-antitrypsinedeficiëntie.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante leverdecompensatie, waaronder: i) Voorgeschiedenis van levertransplantatie, huidige plaatsing op een levertransplantatielijst, huidig ​​model voor eindstadium leverziekte (MELD) - Na-score ≥ 12 als gevolg van leverinsufficiëntie (MELD-Na wordt alleen berekend als MELD >11). ii) Bewijs van complicaties van cirrose, waaronder leverdecompensatie of bewijs van significante complicaties van portale hypertensie, waaronder de aanwezigheid van ascites die behandeling vereisen; een voorgeschiedenis van varicesbloedingen of gerelateerde interventies (bijv. varicesbandvorming of plaatsing van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS); aanwezigheid van hepatische encefalopathie graad 2 of hoger volgens de criteria van West-Haven; voorgeschiedenis of aanwezigheid van spontane bacteriële peritonitis. Let op: deelnemers met varices met een laag risico (graad I) zonder voorgeschiedenis van bloedingen of andere behandelingen kunnen in aanmerking komen voor inschrijving. iii) Hepatorenaal syndroom (HRS) (type I of II).
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een positieve bevestigingstest voor HIV type 1 of 2.
• Medische aandoeningen die niet-hepatische stijgingen van ALP kunnen veroorzaken (bijv. De ziekte van Paget).
• Bewijs van enige andere onstabiele of onbehandelde klinisch significante immunologische, endocriene, hematologische, gastro-intestinale, neurologische of psychiatrische ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker; andere klinisch significante aandoeningen die niet goed onder controle zijn.
• Niet-hepatische medische aandoeningen die de levensverwachting tot minder dan 2 jaar kunnen verminderen, inclusief bekende vormen van kanker.
• Geschiedenis van hepatocellulair carcinoom.
• Alfa-fetoproteïne (AFP) >20 ng/ml met 4-fasen computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de lever die de aanwezigheid van hepatocellulair carcinoom suggereert.
• Bekende maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van lokaal, succesvol behandeld basaalcelcarcinoom of in-situ carcinoom van de baarmoederhals.
• Toediening van de volgende medicijnen is verboden tijdens het onderzoek en voorafgaand aan het onderzoek volgens de hieronder gespecificeerde tijdlijnen: i) 3 maanden vóór de screeningsperiode: fibraten, seladelpar, glitazonen, obeticholzuur, azathioprine, cyclosporine, methotrexaat, mycofenolaat, pentoxifylline budesonide en andere systemische corticosteroïden (alleen parenterale en orale chronische toediening); potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (waaronder α-methyl-dopa, natriumvalproïnezuur, isoniazide of nitrofurantoïne).
• Deelnemers met eerdere blootstelling aan elafibranor.

• Deelnemers die momenteel deelnemen aan, van plan zijn deel te nemen aan, of hebben deelgenomen aan een onderzoek naar geneesmiddelen of medische hulpmiddelen die de werkzame stof bevatten, binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de screeningperiode.

  i) Als het vorige onderzoek betrekking had op een experimentele therapie die wordt onderzocht op potentieel voordeel bij PBC, en het is bewezen dat het potentiële therapeutische middel geen gunstig effect heeft bij PBC en er geen veiligheidsproblemen zijn, kan de deelnemer zich na 30 dagen of vijfentwintig dagen inschrijven. -leeft vanaf de laatste dosis van het therapeutische middel, afhankelijk van welke dosis het langst is. ii) Voor therapeutische middelen waarvan het potentiële voordeel bij PBC wordt onderzocht en waarvoor het nog onduidelijk is of er mogelijk een potentieel voordeel is, kunnen deelnemers zich 6 maanden na de laatste dosis van het therapeutische middel inschrijven.

• Elektrocardiogram (ECG) met QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) >450 msec bij mannen of QTcF >470 msec bij vrouwen voor deelnemers zonder bundeltakblok. Voor deelnemers met bundeltakblok of andere intraventriculaire geleidingsvertraging zou een langere QTcF >480 msec uitgesloten zijn.
• Totaal bilirubine (TB) >2x ULN.
• Alanineaminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) >5x ULN bij SV1, of variabiliteit >40% gebaseerd op twee opeenvolgende waarden. Het interval tussen de twee metingen moet minimaal 2 weken (en maximaal 4 weken) bedragen:
• Creatininefosfokinase (CPK) >2x ULN.
• Aantal bloedplaatjes <75.000/μl
• Internationaal genormaliseerde ratio (INR) >1,5 bij afwezigheid van antistollingstherapie.
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 ml/min/1,73m2 volgens de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-6 Studieformule bij SV1.
• Significante nierziekte, waaronder nefritisch syndroom, chronische nierziekte (gedefinieerd als deelnemers met tekenen van een significant verminderde nierfunctie of onderliggend nierletsel).
• Voor vrouwelijke deelnemers: bekende huidige zwangerschap, of een positieve serumzwangerschapstest, of borstvoeding geeft.
• Regelmatige alcoholinname boven de aanbevolen limiet van 1 standaarddrankje per dag voor mannen of vrouwen.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of ander middelenmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan SV1.
• Een positieve screening op geneesmiddelen bij screening zou uitgesloten zijn, tenzij dit kan worden verklaard door een voorgeschreven medicijn. Het gebruik van cannabidiol (CBD) of andere cannabinoïden is voor dit onderzoek niet exclusief.
• Bekende overgevoeligheid voor elafibranor of voor één van de hulpstoffen van het/de onderzoeksproduct(en).
• Mentale instabiliteit of incompetentie, zodat de geldigheid van geïnformeerde toestemming of het vermogen om aan het onderzoek te voldoen onzeker is.
• Elke andere omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname aan of de voltooiing van het onderzoek zou belemmeren, of de deelnemer in gevaar zou brengen, met inbegrip van een potentiële deelnemer die volgens de beoordeling een hoog risico loopt op niet-naleving van het onderzoek.