TIL-терапия для пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения в производство:

1. Быть старше или равным 20 годам на день подписания информированного согласия.
2. Субъекты, у которых имеется хотя бы одно образование рака молочной железы или легких диаметром более 1 см, подтвержденное с помощью визуализации в течение последних 3 месяцев, и у которого запланировано получение опухолевой ткани из очага поражения посредством хирургического вмешательства или биопсии.
3. Будьте готовы и способны предоставить письменное информированное согласие на производство.

Критерии включения в инфузию:

1. Быть старше или равен 20 годам.
2. Субъекты, у которых гистологически и/или цитологически подтвержден местно-распространенный и/или метастатический рак молочной железы или легких, не поддающийся радикальной хирургической резекции.
3. Субъекты, которые в настоящее время не могут получать стандартное лечение из-за подтвержденного прогрессирования заболевания или непереносимости или несовместимости после стандартного лечения, которое, как известно, имеет клиническую пользу.
4. На момент скрининга иметь хотя бы одно поражение, поддающееся оценке на основании RECIST 1.1.
5. Субъекты, у которых pre-TILs произведены успешно и возможность производства NEOG-100 подтверждена на основании результата IPC.
6. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.

8. Гематология на момент скрининга и регистрации

   • Абсолютное количество неотрофилов ≥ 1000/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в течение двух недель.
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без переливания крови в течение двух недель.
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания крови в течение двух недель.

9. Химический анализ на момент скрининга и зачисления

   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН
   • расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
   • Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН (≤ 5 x ВГН в случае метастазов в печень)
   • Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН, прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН в случае синдрома Жильбера-Мейленграхта)

10. Коагуляция во время скрининга и регистрации

    • Международный коэффициент нормализации (МНО) ≤ 1,5 без использования антикоагулянтов.

11. Серологические исследования во время скрининга

    • Серонегативный на антитела к ВИЧ.
    • Серонегативен к антигену гепатита В. Если тест на антиген гепатита В отрицательный, а тест на антитела положительный, то тест на ДНК ВГВ должен быть ниже 2000 МЕ/мл, и включение в исследование возможно при приеме профилактических противовирусных препаратов.
    • Серонегативный к антителам гепатита С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то тест на РНК ВГС должен быть отрицательным.

12. Токсичность субъекта от предыдущего противоракового лечения должна восстановиться до степени 1 или ниже в соответствии с NCI-CTCAE 5.0 на момент скрининга, за исключением

    • Выпадение волос (любой степени)
    • Неоропатия 2 степени или ниже
    • Эндокринопатия, контролируемая заместительной гормональной терапией
13. Добровольно предоставить письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Субъекты, у которых в анамнезе имеется гиперчувствительность к циклофосфомиду, флударабину, NEOG-100 и его компонентам или которым противопоказано введение.

   • пр) Циклофосфамид: субъекты, принимающие пентостатин.
   • Компоненты NEOG-100: 5% сывороточный альбумин человека, 0,9% физиологический раствор.

2. Только когорта 2

   • Субъекты, у которых в анамнезе имеется гиперчувствительность к альдеслейкину (IL-2) и его компонентам или которым противопоказано введение.
   • Противопоказания к дофамину или другим прессорным агентам.
   • Иметь в анамнезе гиперчувствительность к фосфопротеинам, таким как рекомбинантный IL-2.
3. Иметь в анамнезе трансплантацию органов или клеточную терапию.

4. Субъекты, имеющие или имеющие в анамнезе следующие заболевания:

   4-1. Рак крови, включая лимфому, или другие злокачественные опухоли, за исключением рака молочной железы и рака легких. Зачисление возможно в следующих случаях;

   • Базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или рак молочной железы in situ, излеченный без рецидивов в течение последних 3 лет до скрининга.
   • Первичная опухоль в полной ремиссии более 5 лет до скрининга.

   4-2. Нестабильная антигна и/или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до скрининга.

   4-3. Тромбоэмболия или легочная эмболия в течение 6 месяцев до скрининга.

   4-4. Гипоксия, клинически значимый плевральный выпот или данные электрокардиографии в течение 6 месяцев до скрининга.

5. Метастазы в головной мозг или центральную нервную систему (ЦНС) или судороги. Одиночные метастазы в головной мозг могут быть включены, если признаки бездействия подтверждены МРТ и клинически по крайней мере через 1 месяц после завершения радикальной операции или стереотаксической лучевой терапии.
6. Сердечная недостаточность или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% (класс III/IV по NYHA).
7. Парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO2) < 60 мм рт. ст. в состоянии покоя.
8. Объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 0,7.
9. Тяжелая инфекция или неконтролируемая активная инфекция, требующая назначения других антибиотиков, противогрибковых, противовирусных препаратов и т. д.
10. Любые формы первичного иммунодефицита (напр. тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром приобретенного иммунодефицита).
11. Активное аутоиммунное заболевание (напр. аутоиммунная нейтропения/тромбоцитопения или гемолитическая анемия, системная красная волчанка, синдром Шегрена, склеродермия, миастения, синдром Гудпасчера, болезнь Аддиона, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса).
12. Центробежная обструкция уретры, цистит.
13. Декомпенсация, гемолитическая анемия.
14. Субъекты, которые получили или нуждались в системной терапии стероидами или другой иммуносупрессивной терапией в течение 14 дней до скрининга. В исследование могут включиться субъекты, которые получили или нуждаются в физиологической заместительной дозе гидрокортизона или эквивалентной дозе (гидрокортозон до 30 мг в день, дексаметазон до 2 мг в день или преднизолон до 10 мг в день).
15. Субъекты, получившие живые или аттенуированные вакцины в течение 28 дней до включения в исследование.
16. Субъекты, получившие противораковое лечение (например, химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию, гормональную терапию или лучевую (химиотерапию) и т. д.) в течение 28 дней до включения в исследование.
17. Женщины, которые беременны или кормят грудью

18. Женщины детородного возраста или мужчины, которые не согласны практиковать воздержание или использовать эффективные методы контрацепции в течение как минимум 6 месяцев после приема NEOG-100. Эффективная контрацепция заключается в следующем.

    • Гормональная контрацепция (подкожные имплантаты, противозачаточные средства и т. д.)
    • Имплантация внутриматочной спирали или системы (Петля, гормоносодержащая внутриматочная система)
    • Лечение или хирургическое вмешательство от бесплодия (вазэктомия, перевязка маточных труб и т. д.) для субъекта или его супруги.
19. Субъекты, которые получали лекарства или медицинские устройства для любых других клинических исследований в течение 4 недель до приема NEOG-100.
20. Субъекты, которые, по определению исследователя, не подходят или невозможны для клинического исследования.