Исследование по оценке безопасности и клинической активности внутримышечных доз BB-301, вводимых субъектам с окулоглоточной мышечной дистрофией и дисфагией

Критерии включения:

• Субъект ранее был включен в исследование естественной истории (NH) BNTC-OPMD-NH-001 и завершил по крайней мере 6 месяцев наблюдения в исследовании NH.
• Подписанное письменное информированное согласие до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием.
• Мужчины или женщины в возрасте от ≥50 до ≤65 лет на момент включения в исследование NH с генетически диагностированным гетерозиготным заболеванием OPMD (на что указывает одна из следующих аллельных классификаций: GCN10/GCN12, GCN10/GCN13, GCN10/GCN14, GCN10/ GCN15, GCN10/GCN16) ИЛИ
• Мужчины или женщины в возрасте ≤65 лет на момент включения в исследование NH с генетически диагностированным гомозиготным заболеванием OPMD (на что указывает одна из следующих аллельных классификаций: GCN12/GCN12, GCN13/GCN13, GCN14/GCN14, GCN15/GCN15, GCN16 /GCN16).
• Субъект имеет право и желает пройти хирургическое рассечение области глотки с интубацией под общей анестезией для введения исследуемого препарата.
• У субъекта имеется умеренная дисфагия, определяемая как площадь глотки при максимальном сжатии (PhAMPC) >2,7%(C2-4)^2 при естественных глотках жидкого бария или PhAMPC >2,1%(C2-4)^2 при приеме умеренно густой жидкости по чайной ложке. жидкий барий.
• Субъект не имеет детородного потенциала, т. е. находится в постменопаузе (отсутствие менструального кровотечения в течение ≥1 года до исходного уровня, без каких-либо других медицинских причин) или имеет документально подтвержденную гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию ИЛИ

• Субъект или его партнер имеет детородный потенциал и соглашается использовать 2 высокоэффективные формы контрацепции во время исследования и в течение 52 недель после введения исследуемого препарата. Двумя разрешенными формами контрацепции являются презервативы, используемые с одним из следующих методов контрацепции:

  • двусторонняя перевязка маточных труб
  • комбинированные пероральные контрацептивы (эстрогены и прогестерон), вагинальные кольца или имплантированные или инъекционные гормональные контрацептивы со стабильной дозой в течение как минимум 1 месяца до дня приема; гормональные контрацептивы должны подавлять овуляцию
  • внутриматочную спираль, установленную как минимум за 1 месяц до дня введения дозы ИЛИ
• Субъект соглашается воздерживаться от гетеросексуальных контактов во время участия в исследовании и использовать высокоэффективную форму контрацепции (как описано выше) в качестве резервной копии, если он станет сексуально активным во время исследования. Воздержание приемлемо только в том случае, если это обычный образ жизни субъекта. Периодическое воздержание (календарный, симптотермический, постовуляционный методы), абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и метод лактационной аменореи не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Субъекты, способные стать донорами спермы, должны согласиться не сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение 52 недель после введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Субъект ранее получал лечение вектором аденоассоциированного вируса (AAV) (например, терапия на основе AAV для лечения гемофилии B [включая HEMGENIX®], терапия на основе AAV для лечения дистрофии сетчатки, связанной с мутацией RPE65 [включая ЛЮКСТУРНА®]).
• Субъект с титром антител против AAV9 >1:50.
• Субъект беременна или кормит грудью.
• По мнению исследователя, глоточная мышца субъекта не поддается внутримышечной (ВМ) инъекции из-за клинически значимой атрофии, оцениваемой по максимальному расширению глотки у субъектов OPMD (определяемому по нормализованной площади подъязычной мышцы покоя после глотания [HRAN] с помощью видеофлюороскопии) по сравнению с к относительным измерениям HRAN расширения глотки из базы данных, включающей здоровых субъектов контрольной группы, как было определено во время скринингового визита в исследовании NH.
• Субъект с противопоказанием к процедурам видеофлюороскопии (например, аллергия на любой из рентгеноконтрастных агентов, запланированных для использования в исследовании).
• Субъект получил генную терапию (например, Т-клеточную терапию с положительным рецептором химерного антигена для лечения лейкемии, лимфомы или множественной миеломы [включая ABECMA®, BREYANZI®, CARVYKTI™, KYMRIAH®, YESCARTA® и TECARTUS™], IMLYGIC ® для лечения меланомы, SKYSONA® для лечения церебральной адренолейкодистрофии и ZYNTEGLO® для лечения β-талассемии) в течение 6 месяцев до скрининга.
• Субъект, которому любая из предлагаемых процедур исследования или лекарств (например, кортикостероиды) будет противопоказана.
• Субъект ранее перенес перстнеглоточную миотомию или инъекцию ботулинического токсина в перстнеглотку.
• У субъекта наблюдалось расширение перстнеглотки в течение 12 месяцев до скрининга.
• Субъект с уже клинически диагностированной и/или самооцененной дисфагией был госпитализирован в течение 12 месяцев до скрининга для лечения пневмонии непатогенного происхождения (например, аспирационного пневмонита, вторичного по отношению к аспирации стерильного желудочного содержимого) или пневмонии, вторичной по отношению к бактериальным патогенам. . Субъект имеет право на зачисление, если у него диагностирована пневмония, вторичная по отношению к документально подтвержденному патогенному организму(ам), включая: тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2 (SARS-CoV-2, т.е. коронавирусное заболевание 2019), вирус, не связанный с SARS-CoV-2. возбудители и грибковые возбудители.
• Субъект был интубирован в течение 30 дней до скрининга.
• Субъект потребляет очень ограниченный диапазон пищевых продуктов, что определяется как балл ≤3 по шкале функционального питания IDDSI, определенный во время скринингового визита в исследовании NH.
• У субъекта имеется мышечная дистрофия и/или другие нервно-мышечные заболевания, отличные от OPMD, или любое другое заболевание, которое может существенно влиять на характеристику дисфагии при OPMD.
• У субъекта наблюдаются другие расстройства, связанные с дисфагией, например, тяжелый гастроэзофагеальный рефлюкс, стриктура пищевода вследствие механической или химической травмы, инфекция (например, монилиаз пищевода), дисфагия, вызванная лекарственными средствами (например, бисфосфонатами), кольца и перепонки пищевода или спастическая моторика. нарушения пищевода.
• Субъект с каким-либо сопутствующим заболеванием, которое может значительно сократить ожидаемую продолжительность жизни, или с любым злокачественным новообразованием, кроме радикально леченного рака кожи или рака шейки матки in situ, если не проводится адекватное лечение или нет полной ремиссии в течение ≥5 лет.
• Субъекту в любое время был поставлен диагноз рака головы и шеи.
• Субъект в анамнезе подвергался облучению шеи.
• Субъект перенес серьезную хирургическую операцию на рту или шее. Субъект имеет право на участие в исследовании, если в его анамнезе были рутинные стоматологические процедуры, тонзиллэктомия или аденоидэктомия.
• У субъекта нарушена функция печени (сывороточная аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза > 2,5 × верхний предел нормы).
• Субъект имеет ослабленный иммунитет или получает иммунодепрессантную терапию.
• У субъекта имеются признаки клинически значимых гематологических, почечных, эндокринных, легочных, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, психиатрических, неврологических или аллергических заболеваний (включая лекарственную аллергию, но исключая нелеченные, клинически незначимые сезонные аллергии).
• У субъекта гипертония 3-й степени по NCI CTCAE, определяемая как систолическое артериальное давление постоянно ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление постоянно ≥100 мм рт.ст.
• У субъекта имеется недоедание, определяемое как непреднамеренная потеря веса >5–10% в течение 1–6 месяцев до скрининга, и индекс массы тела (ИМТ) от <18,5 до 20 кг/м², или у субъекта имеется кахексия, определяемая как потеря веса > 5% за последние 6 месяцев или ИМТ <20 кг/м² и продолжающаяся потеря веса >2%.
• Субъект получал лечение исследуемым препаратом, исследуемым устройством или одобренной терапией для исследовательского применения в течение 3 месяцев или 5 периодов полураспада до скрининга.
• У субъекта имеется какое-либо расстройство, которое, по мнению исследователя, ставит под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие и/или соблюдать процедуры исследования.
• Субъект не желает или не может соблюдать процедуры исследования и запланированные последующие визиты.
• У субъекта имеется любое другое медицинское или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, не позволяет субъекту завершить исследование или подписать информированное согласие.