Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und klinischen Aktivität intramuskulärer Dosen von BB-301, die an Patienten mit okulopharyngealer Muskeldystrophie mit Dysphagie verabreicht werden

Einschlusskriterien:

• Der Proband war zuvor in die BNTC-OPMD-NH-001-Studie zur Naturgeschichte (NH) eingeschrieben und absolvierte mindestens 6 Monate Nachbeobachtung in der NH-Studie.
• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung vor Beginn studienspezifischer Verfahren.
• Männer oder Frauen im Alter von ≥ 50 bis ≤ 65 Jahren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die NH-Studie mit genetisch diagnostizierter heterozygoter OPMD-Erkrankung (angezeigt durch eine der folgenden Allelklassifikationen: GCN10/GCN12, GCN10/GCN13, GCN10/GCN14, GCN10/ GCN15, GCN10/GCN16) ODER
• Männer oder Frauen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die NH-Studie ≤ 65 Jahre alt waren und an einer genetisch diagnostizierten homozygoten OPMD-Erkrankung litten (wie durch eine der folgenden Allelklassifikationen angezeigt: GCN12/GCN12, GCN13/GCN13, GCN14/GCN14, GCN15/GCN15, GCN16). /GCN16).
• Der Proband ist berechtigt und bereit, sich einer chirurgischen Dissektion der Rachenregion mit Intubation unter Vollnarkose zu unterziehen, um das Studienmedikament zu verabreichen.
• Das Subjekt hat eine mäßige Dysphagie, definiert als Rachenbereich bei maximaler Verengung (PhAMPC) >2,7 %(C2-4)^2 mit natürlichen Schlucken dünnflüssigem Barium oder PhAMPC >2,1 %(C2-4)^2 mit Teelöffelabgabe von mäßig dickflüssigem Barium flüssiges Barium.
• Das Subjekt ist nicht im gebärfähigen Alter, d. h. es befindet sich in der Postmenopause (keine Menstruationsblutung seit ≥ 1 Jahr vor Studienbeginn, ohne sonstigen medizinischen Grund) oder es wurde eine Hysterektomie, eine bilaterale Salpingektomie oder eine bilaterale Oophorektomie ODER durchgeführt

• Der Proband oder sein Partner ist im gebärfähigen Alter und erklärt sich damit einverstanden, während der Studie und bis 52 Wochen nach der Verabreichung des Studienmedikaments zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Die beiden zugelassenen Formen der Empfängnisverhütung sind die Verwendung von Kondomen mit einer der folgenden Verhütungsmethoden:

  • bilaterale Tubenligatur
  • kombinierte orale Kontrazeptiva (Östrogene und Progesteron), Vaginalring oder implantierte oder injizierbare hormonelle Kontrazeptiva mit einer stabilen Dosis für mindestens 1 Monat vor dem Tag der Dosierung; hormonelle Verhütungsmittel müssen den Eisprung hemmen
  • Intrauterinpessar mindestens 1 Monat vor dem Tag der Dosierung eingesetzt ODER
• Der Proband erklärt sich damit einverstanden, während der Studienteilnahme auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten und eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (wie oben beschrieben) als Ersatz zu verwenden, wenn er während der Studie sexuell aktiv wird. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil der Person ist. Periodische Abstinenz (Kalenderabstinenz, symptothermische Methode, Methode nach dem Eisprung), Entzug (Coitus interruptus), ausschließlich Spermizide und Laktations-Amenorrhoe-Methode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Personen, die in der Lage sind, Sperma zu spenden, müssen zustimmen, ab dem Screening und bis 52 Wochen nach der Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat zuvor eine Behandlung mit einem Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektor erhalten (z. B. AAV-basierte Therapie zur Behandlung von Hämophilie B [einschließlich HEMGENIX®], AAV-basierte Therapie zur Behandlung von RPE65-Mutations-assoziierter Netzhautdystrophie [einschließlich LUXTURNA®]).
• Proband mit Anti-AAV9-Antikörpertitern >1:50.
• Die Testperson ist schwanger oder stillt.
• Nach Ansicht des Untersuchers eignet sich der Rachenmuskel des Probanden aufgrund einer klinisch signifikanten Atrophie nicht für eine intramuskuläre (IM) Injektion, gemessen anhand der maximalen Rachendilatation bei OPMD-Probanden (bestimmt durch den normalisierten post-swallow hyoid rest pharyngeal area [HRAN] mittels Videofluoroskopie) im Vergleich zu relativen HRAN-Messungen der Rachendilatation aus einer Datenbank mit gesunden Kontrollpersonen, die während des Screening-Besuchs der NH-Studie ermittelt wurden.
• Proband mit Kontraindikationen für die Videofluoroskopieverfahren (z. B. Allergie gegen eines der für die Studie vorgesehenen röntgendichten Kontrastmittel).
• Der Proband hat eine Gentherapie erhalten (z. B. chimäre Antigenrezeptor-positive T-Zelltherapie zur Behandlung von Leukämie, Lymphom oder multiplem Myelom [einschließlich ABECMA®, BREYANZI®, CARVYKTI™, KYMRIAH®, YESCARTA® und TECARTUS™], IMLYGIC ® zur Behandlung von Melanomen, SKYSONA® zur Behandlung der zerebralen Adrenoleukodystrophie und ZYNTEGLO® zur Behandlung von β-Thalassämie) innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
• Proband, für den eines der vorgeschlagenen Studienverfahren oder Medikamente (z. B. Kortikosteroide) kontraindiziert wäre.
• Der Patient hatte zuvor eine krikopharyngeale Myotomie oder eine krikopharyngeale Botulinumtoxin-Injektion.
• Der Proband hatte innerhalb der 12 Monate vor dem Screening eine krikopharyngeale Erweiterung.
• Ein Patient mit vorbestehender klinisch diagnostizierter und/oder selbstberichteter Dysphagie wurde innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening zur Behandlung einer Lungenentzündung nicht pathogenen Ursprungs (z. B. Aspirationspneumonitis infolge der Aspiration von sterilem Mageninhalt) oder einer Lungenentzündung infolge bakterieller Krankheitserreger ins Krankenhaus eingeliefert . Ein Proband ist zur Einschreibung berechtigt, wenn bei ihm eine Lungenentzündung infolge eines oder mehrerer dokumentierter Krankheitserreger diagnostiziert wird, darunter: schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2, d. h. Coronavirus-Krankheit 2019), nicht mit SARS-CoV-2 in Zusammenhang stehende Viren Krankheitserreger und Pilzerreger.
• Der Proband wurde innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening intubiert.
• Der Proband konsumiert eine sehr eingeschränkte Auswahl an Diättexturen, definiert als ein Wert von ≤3 auf der IDDSI Functional Diet Scale, der während des Screening-Besuchs der NH-Studie ermittelt wurde.
• Der Patient leidet an Muskeldystrophie und/oder anderen neuromuskulären Erkrankungen, die sich von OPMD unterscheiden, oder an einer anderen Erkrankung, die die Charakterisierung von Dysphagie bei OPMD erheblich beeinträchtigen kann.
• Das Subjekt weist andere Störungen auf, die mit Dysphagie einhergehen, z. B. schwerer gastroösophagealer Reflux, Ösophagusstriktur aufgrund eines mechanischen oder chemischen Traumas, Infektion (z. B. Moniliasis der Speiseröhre), medikamenteninduzierte Dysphagie (z. B. Bisphosphonate), Ösophagusringe und -netze oder spastische Motilität Erkrankungen der Speiseröhre.
• Patienten mit einer Begleiterkrankung, die die Lebenserwartung erheblich verkürzen könnte, oder einer anderen bösartigen Erkrankung als kurativ behandeltem Hautkrebs oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, es sei denn, sie wurde angemessen behandelt oder befindet sich seit ≥ 5 Jahren in vollständiger Remission.
• Der Patient hat zu irgendeinem Zeitpunkt die Diagnose Kopf-Hals-Krebs erhalten.
• Das Subjekt hat in der Vergangenheit eine Bestrahlung des Halses erlitten.
• Der Proband hat sich einem größeren chirurgischen Eingriff im Mund oder Hals unterzogen. Der Proband ist zur Einschreibung berechtigt, wenn er in der Vergangenheit regelmäßig routinemäßige zahnärztliche Eingriffe, Tonsillektomien oder Adenoidektomie durchgeführt hat.
• Das Subjekt hat eine abnormale Leberfunktion (Serum-Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts).
• Das Subjekt ist immungeschwächt oder erhält eine immunsuppressive Therapie.
• Der Proband weist Hinweise auf klinisch signifikante hämatologische, renale, endokrine, pulmonale, gastrointestinale, kardiovaskuläre, psychiatrische, neurologische oder allergische Erkrankungen auf (einschließlich Arzneimittelallergien, jedoch ausgenommen unbehandelte, nicht klinisch signifikante, saisonale Allergien).
• Der Proband hat eine NCI-CTCAE-Hypertonie 3. Grades, definiert als systolischer Blutdruck konstant ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck konstant ≥ 100 mmHg.
• Der Proband hat Unterernährung, definiert als unbeabsichtigter Gewichtsverlust von > 5–10 % in den 1 bis 6 Monaten vor dem Screening, und einen Body-Mass-Index (BMI) von <18,5 bis 20 kg/m², oder der Proband hat Kachexie, definiert als Gewichtsverlust von > 5 % in den letzten 6 Monaten oder ein BMI von <20 kg/m² und anhaltender Gewichtsverlust von >2 %.
• Der Proband hat innerhalb der 3 Monate oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening eine Behandlung mit einem Prüfpräparat, einem Prüfgerät oder einer zugelassenen Therapie zu Prüfzwecken erhalten.
• Der Proband leidet an einer Störung jeglicher Art, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und/oder die Studienabläufe einzuhalten.
• Der Proband ist nicht bereit oder nicht in der Lage, die Studienabläufe und geplanten Nachuntersuchungen einzuhalten.
• Der Proband hat einen anderen medizinischen oder sozialen Zustand, der es dem Probanden nach Ansicht des Prüfarztes nicht erlauben würde, die Studie abzuschließen oder eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.