Een onderzoek om de veiligheid en klinische activiteit te evalueren van intramusculaire doses BB-301 toegediend aan proefpersonen met oculofaryngeale spierdystrofie met dysfagie

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon was eerder ingeschreven in het natuurhistorisch (NH)-onderzoek BNTC-OPMD-NH-001 en voltooide ten minste zes maanden follow-up in het NH-onderzoek.
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de start van eventuele studiespecifieke procedures.
• Mannen of vrouwen, ≥50 tot ≤65 jaar oud op het moment van deelname aan het NH-onderzoek, met genetisch gediagnosticeerde heterozygote OPMD-ziekte (zoals aangegeven door 1 van de volgende allelische classificaties: GCN10/GCN12, GCN10/GCN13, GCN10/GCN14, GCN10/ GCN15, GCN10/GCN16) OF
• Mannen of vrouwen, ≤65 jaar oud op het moment van deelname aan het NH-onderzoek, met genetisch gediagnosticeerde homozygote OPMD-ziekte (zoals aangegeven door 1 van de volgende allelische classificaties: GCN12/GCN12, GCN13/GCN13, GCN14/GCN14, GCN15/GCN15, GCN16 /GCN16).
• De proefpersoon komt in aanmerking en is bereid een chirurgische dissectie van het farynxgebied te ondergaan met intubatie onder algemene anesthesie om het onderzoeksgeneesmiddel toe te dienen.
• Proefpersoon heeft matige dysfagie, gedefinieerd als farynxgebied met maximale vernauwing (PhAMPC) >2,7%(C2-4)^2 met natuurlijke slokjes dun vloeibaar barium of PhAMPC >2,1%(C2-4)^2 met theelepelafgifte van matig dik vloeibare barium.
• De proefpersoon is niet in de vruchtbare leeftijd, d.w.z. is postmenopauzaal (afwezigheid van menstruatiebloedingen gedurende ≥1 jaar vóór baseline, zonder enige andere medische reden), of heeft een gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie OF

• De proefpersoon of zijn of haar partner is in de vruchtbare leeftijd en stemt ermee in om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en dit voort te zetten tot 52 weken na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De 2 toegestane vormen van anticonceptie zijn condooms die worden gebruikt met 1 van de volgende anticonceptiemethoden:

  • bilaterale tubaligatie
  • gecombineerde orale anticonceptiva (oestrogenen en progesteron), vaginale ring, of geïmplanteerde of injecteerbare hormonale anticonceptiva met een stabiele dosis gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de dag van toediening; hormonale anticonceptiva moeten de ovulatie remmen
  • spiraaltje dat minstens 1 maand vóór de dag van toediening is ingebracht OF
• De proefpersoon stemt ermee in zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap tijdens deelname aan het onderzoek en een zeer effectieve vorm van anticonceptie (zoals hierboven beschreven) te gebruiken als back-up als hij of zij tijdens het onderzoek seksueel actief wordt. Onthouding is alleen acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl van de persoon is. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, postovulatiemethoden), ontwenningsverschijnselen (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe-methoden zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
• Proefpersonen die sperma kunnen doneren, moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de screening en tot 52 weken na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon heeft eerder een behandeling ondergaan met een adeno-geassocieerde virusvector (AAV) (bijv. op AAV gebaseerde therapie voor de behandeling van hemofilie B [inclusief HEMGENIX®], op AAV gebaseerde therapie voor de behandeling van RPE65-mutatie-geassocieerde retinale dystrofie [inclusief LUXTURNA®]).
• Proefpersoon met aanwezigheid van anti-AAV9-antilichaamtiters > 1:50.
• Betrokkene is zwanger of geeft borstvoeding.
• Volgens de mening van de onderzoeker is de keelspier van de proefpersoon niet vatbaar voor intramusculaire (IM) injectie als gevolg van klinisch significante atrofie, zoals beoordeeld aan de hand van de maximale faryngeale dilatatie voor OPMD-proefpersonen (bepaald aan de hand van het genormaliseerde post-swallow hyoid rest farynxgebied [HRAN] met behulp van videofluoroscopie) vergeleken met met relatieve HRAN-metingen van faryngeale dilatatie uit een database met gezonde controlepersonen zoals bepaald tijdens het screeningsbezoek van het NH-onderzoek.
• Proefpersoon met een contra-indicatie voor de videofluoroscopieprocedures (bijv. allergisch voor een van de radiopake contrastmiddelen die gepland zijn voor gebruik in het onderzoek).
• Proefpersoon heeft gentherapie ondergaan (bijv. chimere antigeenreceptor-positieve T-celtherapie voor de behandeling van leukemie, lymfoom of multipel myeloom [waaronder ABECMA®, BREYANZI®, CARVYKTI™, KYMRIAH®, YESCARTA® en TECARTUS™], IMLYGIC ® voor de behandeling van melanoom, SKYSONA® voor de behandeling van cerebrale adrenoleukodystrofie en ZYNTEGLO® voor de behandeling van β-thalassemie) binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Proefpersoon voor wie een van de voorgestelde onderzoeksprocedures of medicijnen (bijv. corticosteroïden) gecontra-indiceerd zou zijn.
• De proefpersoon heeft eerder een cricopharyngeale myotomie of een cricopharyngeale botulinumtoxine-injectie ondergaan.
• De proefpersoon heeft binnen de 12 maanden voorafgaand aan de screening een cricofaryngeale dilatatie gehad.
• Proefpersoon met reeds bestaande klinisch gediagnosticeerde en/of zelfgerapporteerde dysfagie is in de 12 maanden voorafgaand aan de screening in het ziekenhuis opgenomen voor de behandeling van longontsteking van niet-pathogene oorsprong (bijv. aspiratiepneumonitis secundair aan aspiratie van steriele maaginhoud) of pneumonie secundair aan bacteriële pathogenen . Een proefpersoon komt in aanmerking voor inschrijving als de diagnose longontsteking wordt gesteld die secundair is aan gedocumenteerde pathogene organismen, waaronder: ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2, d.w.z. coronavirusziekte 2019), niet-SARS-CoV-2-gerelateerde virale ziekteverwekkers en schimmelpathogenen.
• De proefpersoon is binnen de 30 dagen voorafgaand aan de screening geïntubeerd.
• De proefpersoon consumeert een zeer beperkt aantal dieettexturen, gedefinieerd als een score van ≤3 op de IDDSI Functional Diet Scale zoals bepaald tijdens het screeningsbezoek van het NH-onderzoek.
• De proefpersoon vertoont spierdystrofie en/of andere neuromusculaire ziekten die verschillen van OPMD, of een andere ziekte die de karakterisering van dysfagie bij OPMD aanzienlijk kan verstoren.
• De proefpersoon vertoont andere stoornissen die verband houden met dysfagie, bijvoorbeeld ernstige gastro-oesofageale reflux, slokdarmstrictuur als gevolg van mechanisch of chemisch trauma, infectie (bijvoorbeeld slokdarmmoniliasis), door geneesmiddelen geïnduceerde dysfagie (bijvoorbeeld bisfosfonaten), slokdarmringen en -vliezen, of spastische motiliteit aandoeningen van de slokdarm.
• Proefpersoon met een gelijktijdige ziekte die waarschijnlijk de levensverwachting aanzienlijk zal verlagen of een andere maligniteit dan curatief behandelde huidkanker of in situ carcinoom van de baarmoederhals, tenzij adequaat behandeld of in volledige remissie gedurende ≥ 5 jaar.
• Proefpersoon heeft op enig moment de diagnose hoofd-halskanker gekregen.
• Betrokkene heeft een voorgeschiedenis van nekbestraling.
• Proefpersoon heeft een grote chirurgische ingreep aan de mond of nek ondergaan. De proefpersoon komt in aanmerking voor inschrijving met een medische voorgeschiedenis van routinematige tandheelkundige ingrepen, tonsillectomie of adenoïdectomie.
• De proefpersoon heeft een abnormale leverfunctie (serumalanineaminotransferase of aspartaataminotransferase >2,5 x bovengrens van normaal).
• De patiënt heeft een verzwakt immuunsysteem of krijgt een behandeling met immunosuppressiva.
• De proefpersoon heeft bewijs van klinisch significante hematologische, nier-, endocriene, long-, gastro-intestinale, cardiovasculaire, psychiatrische, neurologische of allergische ziekten (inclusief geneesmiddelenallergieën, maar met uitzondering van onbehandelde, niet klinisch significante, seizoensgebonden allergieën).
• De proefpersoon heeft NCI CTCAE graad 3-hypertensie, gedefinieerd als de systolische bloeddruk consistent ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk consistent ≥100 mmHg.
• De proefpersoon heeft ondervoeding, gedefinieerd als onbedoeld gewichtsverlies van >5-10% gedurende de 1 tot 6 maanden voorafgaand aan de screening en een body mass index (BMI) van <18,5 tot 20 kg/m², of de proefpersoon heeft cachexie, gedefinieerd als gewichtsverlies van > 5% over de afgelopen 6 maanden of een BMI van <20 kg/m² en aanhoudend gewichtsverlies van >2%.
• De proefpersoon heeft binnen de 3 maanden of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de screening een behandeling ondergaan met een onderzoeksgeneesmiddel, onderzoeksapparaat of goedgekeurde therapie voor onderzoeksgebruik.
• De proefpersoon heeft elke vorm van stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon in gevaar brengt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en/of om de onderzoeksprocedures na te leven.
• De proefpersoon is niet bereid of niet in staat zich te houden aan de onderzoeksprocedures en geplande vervolgbezoeken.
• De proefpersoon heeft een andere medische of sociale aandoening waardoor de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker het onderzoek niet kan voltooien of geïnformeerde toestemming kan ondertekenen.