Un estudio para evaluar la seguridad y la actividad clínica de dosis intramusculares de BB-301 administradas a sujetos con distrofia muscular oculofaríngea con disfagia

Criterios de inclusión:

• El sujeto se inscribió previamente en el estudio de historia natural (NH) BNTC-OPMD-NH-001 y completó al menos 6 meses de seguimiento en el estudio NH.
• Consentimiento informado por escrito firmado antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Hombres o mujeres, con edades ≥50 a ≤65 años en el momento de la inscripción en el estudio NH, con enfermedad OPMD heterocigota genéticamente diagnosticada (como lo indica 1 de las siguientes clasificaciones alélicas: GCN10/GCN12, GCN10/GCN13, GCN10/GCN14, GCN10/ GCN15, GCN10/GCN16) O
• Hombres o mujeres, con edad ≤65 años en el momento de la inscripción en el estudio NH, con enfermedad OPMD homocigótica diagnosticada genéticamente (como lo indica 1 de las siguientes clasificaciones alélicas: GCN12/GCN12, GCN13/GCN13, GCN14/GCN14, GCN15/GCN15, GCN16 /GCN16).
• El sujeto es elegible y está dispuesto a someterse a una disección quirúrgica de la región faríngea con intubación bajo anestesia general para administrar el fármaco del estudio.
• El sujeto tiene disfagia moderada, definida como área faríngea con constricción máxima (PhAMPC) >2,7%(C2-4)^2 con sorbos naturales de bario líquido fino o PhAMPC >2,1%(C2-4)^2 con una cucharadita de bebida moderadamente espesa. bario líquido.
• La sujeto no está en edad fértil, es decir, es posmenopáusica (ausencia de sangrado menstrual durante ≥1 año antes del inicio, sin ningún otro motivo médico), o tiene histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral documentada O

• El sujeto o su pareja está en edad fértil y acepta utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante las 52 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio. Las 2 formas anticonceptivas autorizadas son el condón utilizado con 1 de los siguientes métodos anticonceptivos:

  • ligadura de trompas bilateral
  • anticonceptivos orales combinados (estrógenos y progesterona), anillo vaginal o anticonceptivos hormonales implantados o inyectables con una dosis estable durante al menos 1 mes antes del día de la dosificación; Los anticonceptivos hormonales deben inhibir la ovulación.
  • dispositivo intrauterino insertado al menos 1 mes antes del día de la administración O
• El sujeto acepta abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante la participación en el estudio y utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (como se describe anteriormente) como respaldo si se vuelve sexualmente activo durante el estudio. La abstinencia sólo es aceptable si éste es el estilo de vida habitual del sujeto. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, postovulación), la abstinencia (coito interrumpido), los espermicidas únicamente y el método de amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Los sujetos capaces de donar esperma deben aceptar no donar esperma a partir del momento de la selección y hasta las 52 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un vector de virus adenoasociado (AAV) (p. ej., terapia basada en AAV para el tratamiento de la hemofilia B [incluido HEMGENIX®], terapia basada en AAV para el tratamiento de la distrofia retiniana asociada a la mutación RPE65 [incluido LUXTURNA®]).
• Sujeto con presencia de títulos de anticuerpos anti-AAV9 >1:50.
• La sujeto está embarazada o amamantando.
• En opinión del investigador, el músculo faríngeo del sujeto no es susceptible de inyección intramuscular (IM) debido a una atrofia clínicamente significativa según lo evaluado por la dilatación faríngea máxima para sujetos con OPMD (determinada por el área faríngea en reposo hioides normalizada después de la deglución [HRAN] mediante videofluoroscopia) en comparación a mediciones relativas de HRAN de la dilatación faríngea de una base de datos que comprende sujetos de control sanos según lo determinado durante la visita de selección del estudio NH.
• Sujeto con contraindicación para los procedimientos de videofluoroscopia (p. ej., alergia a cualquiera de los agentes de contraste radiopacos previstos para su uso en el estudio).
• El sujeto ha recibido terapia génica (p. ej., terapia de células T con receptor de antígeno quimérico positivo para el tratamiento de leucemia, linfoma o mieloma múltiple [incluidos ABECMA®, BREYANZI®, CARVYKTI™, KYMRIAH®, YESCARTA® y TECARTUS™], IMLYGIC ® para el tratamiento del melanoma, SKYSONA® para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia cerebral y ZYNTEGLO® para el tratamiento de la β-talasemia) dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Sujeto para quien cualquiera de los procedimientos o medicamentos del estudio propuestos (p. ej., corticosteroides) estaría contraindicado.
• El sujeto ha tenido previamente una miotomía cricofaríngea o una inyección de toxina botulínica cricofaríngea.
• El sujeto ha tenido dilatación cricofaríngea dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
• El sujeto con disfagia preexistente clínicamente diagnosticada y/o autoinformada ha sido hospitalizado dentro de los 12 meses previos a la selección para el tratamiento de neumonía de origen no patógeno (p. ej., neumonitis por aspiración secundaria a la aspiración de contenido gástrico estéril) o neumonía secundaria a patógenos bacterianos. . Un sujeto es elegible para la inscripción si se le diagnostica neumonía secundaria a organismos patógenos documentados, incluidos: síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2, es decir, enfermedad por coronavirus 2019), virus no relacionado con el SARS-CoV-2 patógenos y hongos patógenos.
• El sujeto ha sido intubado dentro de los 30 días anteriores a la selección.
• El sujeto consume una gama muy restringida de texturas dietéticas, definida como una puntuación ≤3 en la Escala de Dieta Funcional IDDSI determinada durante la Visita de Selección del estudio NH.
• El sujeto presenta distrofia muscular y/u otras enfermedades neuromusculares distintas de OPMD, o cualquier otra enfermedad que pueda interferir significativamente con la caracterización de la disfagia en OPMD.
• El sujeto presenta otros trastornos asociados con la disfagia, por ejemplo, reflujo gastroesofágico severo, estenosis esofágica debido a un traumatismo mecánico o químico, infección (por ejemplo, moniliasis esofágica), disfagia inducida por fármacos (por ejemplo, bifosfonatos), anillos y membranas esofágicas o motilidad espástica. trastornos del esófago.
• Sujeto con cualquier enfermedad concomitante que pueda disminuir significativamente la esperanza de vida o cualquier enfermedad maligna que no sea cáncer de piel tratado curativamente o carcinoma de cuello uterino in situ, a menos que se trate adecuadamente o esté en remisión completa durante ≥5 años.
• El sujeto ha recibido un diagnóstico de cáncer de cabeza y cuello en algún momento.
• El sujeto tiene antecedentes de irradiación del cuello.
• El sujeto se ha sometido a un procedimiento quirúrgico importante en la boca o el cuello. El sujeto es elegible para inscripción con antecedentes médicos de procedimientos dentales de rutina, amigdalectomía o adenoidectomía.
• El sujeto tiene una función hepática anormal (alanina aminotransferasa sérica o aspartato aminotransferasa >2,5 × límite superior de lo normal).
• El sujeto está inmunocomprometido o está recibiendo terapia inmunosupresora.
• El sujeto tiene evidencia de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales no tratadas y no clínicamente significativas).
• El sujeto tiene hipertensión de grado 3 del NCI CTCAE definida como presión arterial sistólica consistentemente ≥160 mmHg o presión arterial diastólica consistentemente ≥100 mmHg.
• El sujeto tiene desnutrición definida como una pérdida de peso no intencionada de >5-10 % durante el período de 1 a 6 meses previo a la evaluación y un índice de masa corporal (IMC) de <18,5 a 20 kg/m², o el sujeto tiene caquexia definida como una pérdida de peso de > 5% en los últimos 6 meses o un IMC de <20 kg/m² y pérdida de peso continua de >2%.
• El sujeto ha recibido tratamiento con un fármaco en investigación, un dispositivo en investigación o una terapia aprobada para uso en investigación dentro de los 3 meses o 5 vidas medias anteriores a la selección.
• El sujeto tiene algún tipo de trastorno que, en opinión del investigador, compromete la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito y/o cumplir con los procedimientos del estudio.
• El sujeto no quiere o no puede cumplir con los procedimientos del estudio y las visitas de seguimiento programadas.
• El sujeto tiene cualquier otra condición médica o social que, en opinión del investigador, no le permitiría completar el estudio o firmar el consentimiento informado.