Um estudo para avaliar a segurança e a atividade clínica de doses intramusculares de BB-301 administradas a indivíduos com distrofia muscular oculofaríngea com disfagia

Critério de inclusão:

• O sujeito foi previamente inscrito no estudo de história natural (NH) BNTC-OPMD-NH-001 e completou pelo menos 6 meses de acompanhamento no estudo NH.
• Consentimento informado por escrito assinado antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
• Homens ou mulheres, com idade ≥50 a ≤65 anos no momento da inscrição no estudo NH, com doença OPMD heterozigótica geneticamente diagnosticada (conforme indicado por 1 das seguintes classificações alélicas: GCN10/GCN12, GCN10/GCN13, GCN10/GCN14, GCN10/ GCN15, GCN10/GCN16) OU
• Homens ou mulheres, com idade ≤65 anos no momento da inscrição no estudo NH, com doença OPMD homozigótica geneticamente diagnosticada (conforme indicado por 1 das seguintes classificações alélicas: GCN12/GCN12, GCN13/GCN13, GCN14/GCN14, GCN15/GCN15, GCN16 /GCN16).
• O sujeito é elegível e deseja se submeter a uma dissecção cirúrgica da região faríngea com intubação sob anestesia geral para administrar o medicamento do estudo.
• O indivíduo tem disfagia moderada, definida como área faríngea com constrição máxima (PhAMPC) >2,7%(C2-4)^2 com goles naturais de bário líquido fino ou PhAMPC >2,1%(C2-4)^2 com administração de colher de chá de bário moderadamente espesso bário líquido.
• A pessoa não tem potencial para engravidar, ou seja, está na pós-menopausa (ausência de sangramento menstrual por ≥1 ano antes da consulta inicial, sem qualquer outro motivo médico) ou documentou histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral OU

• O sujeito ou seu parceiro tem potencial para engravidar e concorda em usar 2 formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo e continuando por 52 semanas após a administração do medicamento em estudo. As 2 formas de contracepção autorizadas são o preservativo usado com 1 dos seguintes métodos de contracepção:

  • laqueadura tubária bilateral
  • contraceptivos orais combinados (estrogênios e progesterona), anel vaginal ou contraceptivos hormonais implantados ou injetáveis ​​com dose estável por pelo menos 1 mês antes do dia da dosagem; contraceptivos hormonais devem inibir a ovulação
  • dispositivo intrauterino inserido pelo menos 1 mês antes do dia da administração OU
• O sujeito concorda em se abster de relações heterossexuais durante a participação no estudo e em usar uma forma altamente eficaz de contracepção (conforme descrito acima) como apoio caso se tornem sexualmente ativos durante o estudo. A abstinência só é aceitável se este for o estilo de vida habitual do sujeito. Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação), abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Os indivíduos capazes de doar esperma devem concordar em não doar esperma começando na triagem e continuando até 52 semanas após a administração do medicamento em estudo.

Critério de exclusão:

• O indivíduo recebeu tratamento prévio com um vetor de vírus adeno-associado (AAV) (por exemplo, terapia baseada em AAV para o tratamento de hemofilia B [incluindo HEMGENIX®], terapia baseada em AAV para o tratamento de distrofia retiniana associada à mutação RPE65 [incluindo LUXTURNA®]).
• Indivíduo com presença de títulos de anticorpos anti-AAV9 >1:50.
• A pessoa está grávida ou amamentando.
• Na opinião do investigador, o músculo faríngeo do sujeito não é passível de injeção intramuscular (IM) devido à atrofia clinicamente significativa, conforme avaliado pela dilatação faríngea máxima para indivíduos com OPMD (determinado pela área faríngea de repouso hióide pós-deglutição normalizada [HRAN] usando videofluoroscopia) em comparação às medições relativas de HRAN da dilatação faríngea de um banco de dados compreendendo indivíduos de controle saudáveis, conforme determinado durante a visita de triagem do estudo NH.
• Indivíduo com contraindicação aos procedimentos de videofluoroscopia (por exemplo, alergia a algum dos agentes de contraste radiopacos planejados para uso no estudo).
• O indivíduo recebeu terapia genética (por exemplo, terapia com células T positivas para receptor de antígeno quimérico para o tratamento de leucemia, linfoma ou mieloma múltiplo [incluindo ABECMA®, BREYANZI®, CARVYKTI™, KYMRIAH®, YESCARTA® e TECARTUS™], IMLYGIC ® para o tratamento de melanoma, SKYSONA® para o tratamento de adrenoleucodistrofia cerebral e ZYNTEGLO® para o tratamento de β-talassemia) nos 6 meses anteriores à triagem.
• Sujeito para quem qualquer um dos procedimentos ou medicamentos propostos do estudo (por exemplo, corticosteróides) seria contra-indicado.
• O sujeito já teve miotomia cricofaríngea ou injeção de toxina botulínica cricofaríngea.
• O sujeito teve dilatação cricofaríngea nos 12 meses anteriores à triagem.
• Indivíduo com disfagia clinicamente diagnosticada e/ou autorrelatada pré-existente foi hospitalizado nos 12 meses anteriores à triagem para tratamento de pneumonia de origem não patogênica (por exemplo, pneumonite por aspiração secundária à aspiração de conteúdo gástrico estéril) ou pneumonia secundária a patógenos bacterianos . Um sujeito é elegível para inscrição se for diagnosticado com pneumonia secundária a organismo(s) patogênico(s) documentado(s), incluindo: síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2, ou seja, doença por coronavírus 2019), vírus não relacionado ao SARS-CoV-2 patógenos e patógenos fúngicos.
• O sujeito foi intubado nos 30 dias anteriores à triagem.
• O sujeito consome uma gama muito restrita de texturas de dieta, definida como uma pontuação ≤3 na Escala de Dieta Funcional IDDSI, conforme determinado durante a Visita de Triagem do estudo NH.
• O sujeito apresenta distrofia muscular e/ou outras doenças neuromusculares distintas da OPMD, ou qualquer outra doença que possa interferir significativamente na caracterização da disfagia na OPMD.
• O indivíduo apresenta outros distúrbios associados à disfagia, por exemplo, refluxo gastroesofágico grave, estenose esofágica devido a trauma mecânico ou químico, infecção (por exemplo, monilíase esofágica), disfagia induzida por drogas (por exemplo, bifosfonatos), anéis e redes esofágicas ou motilidade espástica distúrbios do esôfago.
• Indivíduo com qualquer doença concomitante que possa diminuir significativamente a expectativa de vida ou qualquer doença maligna que não seja câncer de pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, a menos que seja tratado adequadamente ou em remissão completa por ≥5 anos.
• O sujeito recebeu um diagnóstico de câncer de cabeça e pescoço a qualquer momento.
• O sujeito tem qualquer histórico de irradiação no pescoço.
• O sujeito foi submetido a um grande procedimento cirúrgico na boca ou pescoço. O sujeito é elegível para inscrição com histórico médico de procedimentos odontológicos de rotina, amigdalectomia ou adenoidectomia.
• O indivíduo tem função hepática anormal (alanina aminotransferase sérica ou aspartato aminotransferase >2,5 × limite superior do normal).
• O sujeito está imunocomprometido ou está recebendo terapia imunossupressora.
• O sujeito tem evidências de doenças hematológicas, renais, endócrinas, pulmonares, gastrointestinais, cardiovasculares, psiquiátricas, neurológicas ou alérgicas clinicamente significativas (incluindo alergias a medicamentos, mas excluindo alergias sazonais não tratadas, não clinicamente significativas).
• O indivíduo tem hipertensão grau 3 do NCI CTCAE definida como pressão arterial sistólica consistentemente ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica consistentemente ≥100 mmHg.
• O indivíduo tem desnutrição definida como perda de peso não intencional de >5-10% durante 1 a 6 meses antes da triagem e um índice de massa corporal (IMC) de <18,5 a 20 kg/m², ou o indivíduo tem caquexia definida como perda de peso de > 5% nos últimos 6 meses ou IMC <20 kg/m² e perda de peso contínua >2%.
• O sujeito recebeu tratamento com um medicamento experimental, dispositivo experimental ou terapia aprovada para uso experimental nos 3 meses ou 5 meias-vidas anteriores à triagem.
• O sujeito tem qualquer tipo de distúrbio que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito e/ou de cumprir os procedimentos do estudo.
• O sujeito não deseja ou é incapaz de cumprir os procedimentos do estudo e as visitas de acompanhamento agendadas.
• O sujeito tem qualquer outra condição médica ou social que, na opinião do investigador, não permitiria ao sujeito concluir o estudo ou assinar o consentimento informado.