Флуоресцентная визуализация Адалимумаба-680LT и Ризанкизумаба-800CW при воспалительных заболеваниях кишечника (VOYAGER)

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – это хронические рецидивирующие воспалительные расстройства желудочно-кишечного тракта, от которых страдают 2,5 миллиона пациентов только в Европе. Большинство впервые диагностированных пациентов находятся в подростковом возрасте или ранней взрослости, в разгар семейной жизни, карьеры и социального развития.

ВЗК сопровождается значительной заболеваемостью и сложными стратегиями лечения, а также связано с высоким социальным бременем и медицинскими затратами. Помимо других факторов, патогенез ВЗК связывают с провоспалительными цитокинами фактором некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкином 23 (IL-23). Адалимумаб, человеческое моноклональное анти-TNF антитело, и ризанкизумаб, гуманизированное моноклональное анти-IL-23 антитело, используются для лечения пациентов с умеренно и тяжело активным ВЗК. Однако пациенты с ВЗК часто лишь частично реагируют на такие биологические иммуномодулирующие терапии, что приводит к высокому первичному отсутствию ответа (30-60%) и потере ответа со временем (48-58%). В настоящее время нам не хватает надежных инструментов для прогнозирования ответа, поскольку ограничения современных технологий не позволяют визуализировать молекулярный фенотип или гетерогенность у пациентов. Следовательно, пациенты потенциально подвергаются неэффективному лечению и его потенциальным побочным эффектам, в то время как клиническое ухудшение продолжается. Кроме того, для большинства биологических препаратов, используемых для терапии ВЗК, остается полностью неизвестным, достигают ли они своих фактических мишеней в ткани и присутствует ли достаточная локальная концентрация для достижения терапевтического ответа. Для разработки прогностического инструмента оценки терапевтического (не)ответа у пациентов и получения представления о локальных концентрациях препаратов у отдельных пациентов до начала анти-TNF или анти-IL23 терапии, Университетский медицинский центр Гронингена (UMCG) использует флуоресцентно меченые адалимумаб (адалимумаб-680LT) и ризанкизумаб (ризанкизумаб-800CW) для визуализации и количественного определения меченых препаратов в пораженной ткани с помощью специализированных оптических флуоресцентных систем визуализации. В предыдущих исследованиях мы доказали, что эти трассеры связываются с TNFα/IL23 в слизистой оболочке после внутривенной инъекции и что мы можем исследовать распределение препарата in vivo благодаря колокализации флуоресцентно меченого соединения. Целью этого последующего исследования является оценка возможности одновременной двухволновой визуализации адалимумаба-680LT и ризанкизумаба-800CW на исходном уровне и оценка насыщения мишеней после как минимум 14 недель терапии адалимумабом или ризанкизумабом. Мы также будем использовать in vivo и ex vivo флуоресцентную молекулярную визуализацию (FMI) для визуализации клеток-мишеней трассера и молекулярного фенотипа пациента для потенциального прогнозирования ответа на лечение у пациентов с ВЗК в будущем.

Мы определим возможность двухволновой молекулярной флуоресцентной визуализации с использованием произведенных по стандартам GMP ближнеинфракрасных флуоресцентных трассеров адалимумаба-680LT и ризанкизумаба-800CW для визуализации распределения лекарств in vivo и ex vivo у пациентов с ВЗК с помощью специализированных систем флуоресцентной визуализации.

Кроме того, мы оценим насыщение мишеней TNF и IL23 после 14 недель терапии адалимумабом или ризанкизумабом и охарактеризуем тканевую микросреду, где препарат присутствует в изобилии, и идентифицируем потенциальные клетки-мишени препарата.