Fluoreszenz-Bildgebung von Adalimumab-680LT und Risankizumab-800CW bei entzündlichen Darmerkrankungen (VOYAGER)

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) sind chronisch wiederkehrende Entzündungserkrankungen des Magen-Darm-Trakts, von denen allein in Europa 2,5 Millionen Patienten betroffen sind. Die Mehrheit der neu diagnostizierten Patienten befindet sich in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter und mitten in ihrem Familienleben, ihrer Karriere und ihrer sozialen Entwicklung.

IBD geht mit erheblicher Morbidität und komplexen Behandlungsstrategien einher und ist mit einer hohen sozialen Belastung und medizinischen Kosten verbunden. Neben anderen Faktoren wird die Pathogenese von IBD dem proinflammatorischen Zytokin Tumornekrosefaktor α (TNFα) und Interleukin 23 (IL-23) zugeschrieben. Adalimumab, ein humaner monoklonaler Anti-TNF-Antikörper, und Risankizumab, ein humanisierter monoklonaler Anti-IL-23-Antikörper, werden zur Behandlung von Patienten mit moderat bis schwer aktiver IBD eingesetzt. Allerdings sprechen IBD-Patienten oft nur teilweise auf solche biologischen immunmodulierenden Therapien an, was zu einer hohen primären Nichtansprechrate (30-60%) und einem Verlust der Wirksamkeit im Laufe der Zeit (48-58%) führt. Derzeit fehlen uns zuverlässige Werkzeuge zur Vorhersage des Ansprechens, da die Grenzen der aktuellen Technologien nicht die Visualisierung des molekularen Phänotyps oder der Heterogenität innerhalb der Patienten ermöglichen. Daher sind Patienten möglicherweise einer unwirksamen Behandlung und ihren potenziellen Nebenwirkungen ausgesetzt, während gleichzeitig eine klinische Verschlechterung stattfindet. Darüber hinaus bleibt bei den meisten für die IBD-Therapie eingesetzten Biologika völlig unbekannt, ob sie ihr eigentliches Ziel im Gewebe erreichen und ob eine ausreichende lokale Konzentration vorhanden ist, um ein Therapieansprechen zu erzielen. Um ein prädiktives Werkzeug zur Bewertung des therapeutischen (Nicht-)Ansprechens bei Patienten zu entwickeln und Einblicke in die lokalen Wirkstoffkonzentrationen bei einzelnen Patienten vor Beginn einer Anti-TNF- oder Anti-IL23-Therapie zu gewinnen, verwendet das Universitätsklinikum Groningen (UMCG) fluoreszenzmarkiertes Adalimumab (Adalimumab-680LT) und Risankizumab (Risankizumab-800CW), um die markierten Wirkstoffe in erkranktem Gewebe mit speziellen optischen Fluoreszenzbildgebungssystemen zu visualisieren und zu quantifizieren. In früheren Studien haben wir nachgewiesen, dass diese Tracer nach intravenöser Injektion an TNFα/IL23 in der Schleimhaut binden und dass wir aufgrund der Kolokalisierung der fluoreszenzmarkierten Verbindung die Wirkstoffverteilung in vivo untersuchen können. Das Ziel dieser Folgestudie ist es, die Machbarkeit der gleichzeitigen Dual-Wellenlängen-Bildgebung von Adalimumab-680LT und Risankizumab-800CW zum Ausgangszeitpunkt zu bewerten und die Targetsättigung nach mindestens 14 Wochen Adalimumab- oder Risankizumab-Therapie zu evaluieren. Wir werden auch in vivo und ex vivo Fluoreszenzmolekularbildgebung (FMI) einsetzen, um Tracer-Zielzellen und den molekularen Phänotyp des Patienten zu visualisieren, um in Zukunft eine potenzielle Vorhersage des Therapieansprechens bei IBD-Patienten zu ermöglichen.

Wir werden die Machbarkeit der Dual-Wellenlängen-Molekularfluoreszenzbildgebung unter Verwendung der GMP-hergestellten Nahinfrarot-Fluoreszenztracer Adalimumab-680LT und Risankizumab-800CW zur Visualisierung der Wirkstoffverteilung in und ex vivo bei IBD-Patienten mit speziellen Fluoreszenzbildgebungssystemen bestimmen.

Darüber hinaus werden wir die TNF- und IL23-Targetsättigung nach 14 Wochen Adalimumab- oder Risankizumab-Therapie evaluieren und die Gewebemikroumgebung charakterisieren, in der der Wirkstoff reichlich vorhanden ist, und potenzielle Wirkstoffzielzellen identifizieren.