Effekten av dietary sitosterol på blodsocker och kolesterol

Den relativa fördelningen av de olika mängderna lipider i adipocyternas membran spelar en viktig roll i lipidmetabolism och energihomeostas. Sitosterolemi, en sällsynt genetisk sjukdom som orsakas av en defekt ABC-transportör i tarmen och gallvägarna, vilket resulterar i ökad absorption och minskad utsöndring av växtsteroler, vilket i slutändan leder till accelererad åderförkalkning och för tidig död.

Mycket nyligen har en mutation av ABCG8-genen, mycket sällsynt i den allmänna befolkningen, beskrivits i 4% av Old Order Amish, en välkarakteriserad grundarpopulation i Lancaster County, Pennsylvania. Preliminära data indikerar att annars friska bärare (heterozygoter) av mutationen, jämfört med kontroller, visade minskat kroppsmassaindex, mer högt flytande LDL-kolesterol, minskad carotis intima media tjocklek (IMT) och en trend mot lägre insulin- och glukosnivåer, överensstämmer med en förbättrad profil för metabolt syndrom. Dessa data tyder på att ett milt överskott av växtsteroler kan spela en roll i moduleringen av energimetabolismen, och att sitosterol i kosten kan förbättra lipidprofilen och andra aspekter av det metabola syndromet hos genetiskt normala individer.

För att mekaniskt karakterisera effekterna av sitosterol, den vanligaste växtsterolen i kosten, på utvecklingen av det metabola syndromet, föreslår vi att man studerar bärarna av ABCG8-genmutationen mer i detalj; som kommer att ge möjlighet att analysera nya insikter om sitosterol i kosten och dess roll i lipid- och energimetabolism. Vi antar att sitosterol i kosten kommer att påverka metabola syndromindex differentiellt hos bärare av mutationen jämfört med icke-bärare.

Vi kommer att utföra en nutrigenomisk intervention på 15 ABCG8-mutationsbärare och könsmatchade opåverkade personer (ålder +/- 5 år). De kommer att behandlas med isokaloridieter med hög, låg sitosterolhalt. Försökspersoner kommer sedan att utvärderas i NIH Clinical Center för förändringar i följande parametrar: cirkulerande lipider och fria fettsyror, bortskaffande av glukos, viloenergiförbrukning och RQ, och endotelial vaskulär funktion. Avdelningen för endokrinologi, diabetes och nutrition vid University of Maryland School of Medicine kommer att utföra genotypning, rekrytering av frivilliga, analys av cellmembranets lipidhalt och ex-vivo-adipocytanalys.

Vi antar att bärare av ABCG8-genmutationen ytterligare kommer att förbättra index för metabola syndrom när de utmanas med en diet med hög sitosterol, och kommer att gå tillbaka mot icke-bärarkontrollerna när de behandlas med en diet med låg sitosterol. Icke-bärarkontroller förblir oförändrade eller visar måttlig förbättring av metabola syndromindex när de utmanas med en diet med hög sitosterol, vilket kommer att förvärras, jämfört med baslinjen och bärarsyskon, när de behandlas med en diet med låg sitosterol.

Dessa kliniska data, i kombination med in vitro-analys av effekterna av sitosterol på cellmembran och adipocytmetabolism kommer att föra fram kunskap inom området lipidmetabolism om förhållandet mellan lipidsammansättning och vanliga störningar såsom det metabola syndromet. Data som erhållits från detta projekt kan sedan potentiellt översättas till näringsmässiga och terapeutiska interventioner i den allmänna befolkningen.