Utvärdering av sildenafil för behandling av måttlig hjärtsvikt

Mål: Att bestämma effekten av akut och långtidsbehandling med sildenafil på det kliniska tillståndet hos patienter med måttlig HF. Sekundära mål: Att bestämma effekten av akut och långtidsbehandling med sildenafil på kardiopulmonell träningsprestation, effekten av akut och långtidsbehandling med sildenafil på neurohormonell aktivering, effekten av akut och långtidsbehandling med sildenafil på hemodynamiken, och effekten av långtidsbehandling med sildenafil på livskvaliteten. Bakgrund: Sekundär pulmonell hypertension (PH) är en frekvent manifestation av hjärtsvikt som resulterar i försämrad vaskulär reaktivitet och permeabilitet vilket bidrar till symtomen på HF. Nivåer av endotelin-1 (ET-1), en potent vasokonstriktor, ökar hos patienter med HF. Samtidigt minskar produktionen av kväveoxid i lungartären (NO). NO ökar koncentrationerna av den andra budbärarens cykliska GMP, vilket i slutändan leder till vasodilatation. Denna obalans mellan NO-beroende vasodilatation och ET-1-inducerad vasokonstriktion bidrar sannolikt till utvecklingen av sekundär pulmonell hypertoni. cGMP metaboliseras av typ 5-isoformen av fosfodiesteras (PDE5), ett enzym som är starkt uttryckt i lungan. Sildenafil, en selektiv PDE5-hämmare, har använts i stor utsträckning för behandling av erektil dysfunktion och har nyligen godkänts för användning vid behandling av PH. Nyligen genomförda studier av korttidsadministrering av sildenafil hos HF-patienter med sekundär PH har visat minskningar i pulmonellt artärtryck, pulmonellt kärlmotstånd, pulmonärt kapillärt kiltryck och systemiskt kärlmotstånd samtidigt som hjärtindex och träningsprestanda ökat. Det återstår dock att se om sildenafil är säkert och effektivt vid långtidsbehandling av hjärtsvikt. Metoder: Detta kommer att vara en öppen pilotstudie utformad för att utvärdera säkerheten och effekten av sildenafil för behandling av måttlig hjärtsvikt. Den primära slutpunkten kommer att ändras på 6 minuters gångteststräcka. Sekundära endpoints kommer att vara förändringar i maximal syreförbrukning (mätt genom kardiopulmonell träningstestning), neurohormoner (b-typ natriuretisk peptid, katekolaminer, ET-1), livskvalitetspoäng. Dessutom kommer vi att försöka analysera känsligheten för sildenafil på basis av PDE5-polymorfismer. Studieprocedurer kommer att utföras vid UNM General Clinical Research Center och UNM Congestive Heart Failure Clinic. Patienter kommer att läggas in på sjukhus i 3 dagar för att analysera säkerhet och effekt av sildenafil administrerat tre gånger dagligen. Patienterna kommer att genomföra träningstest, neurohormon och hemodynamiska bedömningar vid baslinjen (dag 1) och efter 24 timmars sildenafilbehandling. Patienterna kommer sedan att skrivas ut för att avsluta en 12-veckors underhållsfas av behandlingen. Vid slutet av underhållsfasen kommer patienterna att läggas in igen i 2 dagar för att få upprepade mätningar utförda. Huvudanalysen kommer att göras med hjälp av parade t-tester. All statistisk analys kommer att utföras med SAS v6.12.