Fas I/IIa-studie för att undersöka BI 6727 (Volasertib) som monoterapi eller i kombination med Cytarabin vid akut myeloid leukemi

För att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) genomfördes dosökning enligt 3+3-designen med deeskalering. MTD definierades som den högsta dosen vid vilken 6 patienter hade behandlats och färre än 2 patienter upplevde en dosbegränsande toxicitet (DLT) inom den första behandlingscykeln. MTD definierades endast baserat på säkerhetsdata från den första cykeln.

DLT definieras som läkemedelsrelaterade gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) grad ≥ 3 icke-hematologisk toxicitet (exklusive: obehandlat illamående, obehandlade kräkningar, CTCAE grad 3 obehandlad diarré, CTCAE grad 3 "febril neutropeni" och CTCAE-sektion grad 3 3 eller 4 neutrofiler").

Hos patienter med fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtal (CRi) eller partiell remission (PR), kommer persisterande CTCAE grad 4 neutropeni eller trombocytopeni fram till tre veckor efter avslutad behandlingscykel att betraktas som en DLT.

Fas II: Antal patienter med objektivt svar (fullständig remission (CR) + fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtal (CRi)).

Fullständig remission (CR): morfologiskt leukemifritt tillstånd (dvs. benmärg med <5 % blaster enligt morfologiska kriterier och inga Auer-stavar, inga tecken på extramedullär leukemi) och absolut neutrofilantal ≥1 000/mikroliter (μL) och blodplättar >100 000/μL.

Fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtal ("ofullständig" CR, CRi): alla ovanstående kriterier för CR uppfylldes förutom att neutrofiler <1 000/μL eller blodplättar <100 000/μL i blodet inte uppnåddes.

• CR
• CR+CRi
• Partiell remission: CR förutom benmärg (BM) innehöll ≥5% men <25% blaster (eller ≤50% initiala blaster), eller <5% blaster i närvaro av Auer-stavar eller onormal morfologi.
• Ingen förändring: överlevde ≥7 dagar (d) efter 1:a cykeln med ihållande leukemi i sista perifert blodutstryk eller BM, eller med ihållande extramedullär sjukdom, utan ytterligare försämring på grund av leukemi eller ökning av blaster i BM eller perifert blod.
• Aplasi: överlevde ≥7 dagar efter första cykeln, dog under cytopen, med sista efterbehandling BM resultat aplastiskt eller hypoplastiskt och utan leukemiblaster.
• Obestämd: överlevde <7 d efter 1:a cykeln eller överlevde ≥7d efter 1:a cykeln, dog utan ihållande leukemi i perifert utstryk men ingen BM-undersökning efter behandling eller fullföljde inte 1:a cykeln.
• Progressiv sjukdom: överlevde ≥7 dagar efter 1:a cykeln med ökning av blastpopulationen i BM eller perifert blod eller förvärring eller ny extramedullär sjukdom eller ytterligare försämring eller död på grund av leukemi.

Fas I: Antal patienter med objektivt svar (fullständig remission (CR) + fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtal (CRi)).

Fullständig remission (CR): morfologiskt leukemifritt tillstånd (dvs. benmärg med <5 % blaster enligt morfologiska kriterier och inga Auer-stavar, inga tecken på extramedullär leukemi) och absolut neutrofilantal ≥1 000/mikroliter (μL) och blodplättar >100 000/μL.

Fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodtal ("ofullständig" CR, CRi): alla ovanstående kriterier för CR uppfylldes förutom att neutrofiler <1 000/μL eller blodplättar <100 000/μL i blodet inte uppnåddes.

Händelsefri överlevnad (EFS) [dagar] var den kortaste varaktigheten av följande: (a) Datum för bedömning som anger PD på svarssidan i eCRF (Electronic Case Report Form) - datum för randomisering + 1 dag (b) Datum av bedömning som indikerar klinisk progressiv sjukdom (PD) på sjukdomen eller svarssidor på eCRF-datum för randomisering + 1 dag (c) Datum för bedömning som indikerar PD på patientstatussidan för eCRF - datum för randomisering +1 dag ( för patienter som inte hade censurerats före denna tidpunkt) (d) Dödsdatum - datum för randomisering +1 dag Patienter som inte bedömdes PD, klinisk PD eller död under prövningen censurerades.

EFS analyserades med Kaplan-Meier-metoden för var och en av behandlingsarmarna.

Total överlevnad [dagar] = (dödsdatum - randomiseringsdatum + 1 dag), för patienter med känt dödsdatum. Total överlevnad (censurerad) [dagar] = (datum för senaste försöksbesök eller uppföljning - datum för randomisering + 1 dag), för patienter som fortfarande levde vid tidpunkten för databaslåsning.

Total överlevnad (OS) analyserades med Kaplan-Meier-metoden för var och en av behandlingsarmarna.

Återfallsfri överlevnad [dagar] = (datum för första återfall av sjukdom eller död efter inträde i försöket - datum för första förekomst av CR eller CRi efter inträde i försöket + 1 dag) för patienter med återfall (detta värde ska vara positivt).

Återfallsfri överlevnad (censurerad) [dagar] = (datum för senaste försöksbesök eller uppföljning - datum för första förekomst av CR eller CRi efter inträde i studien + 1 dag) för patienter som inte upplevde återfall av sjukdom eller död kl. analystiden.

AUC0-4,norm: Area under koncentration-tidkurvan för Cytarabin i plasma över tidsintervallet från noll extrapolerat till 4 timmar. Dosnormaliseringen gjordes genom att dividera med den applicerade dosen. Enhet: nanogram*timme/milliliter/milligram: ((ng*h/mL)/mg).

Dosgrupper av Fas I kombinerades genom dosnormalisering enligt förhandsspecificerat i studieprotokollet.