Leverinsufficiensstudie för crizotinib hos avancerade cancerpatienter

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid malignitet eller lymfom som är metastaserande eller icke-opererbart, och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva. Vid hepatocellulärt karcinom ska diagnosen baseras på minst ett av följande:

  1. Förekomst av minst en lesion, som mäter ≥ 2 cm, med karakteristisk arteriell förstärkning och venös utspolning vid levercirros och/eller hepatit B- eller C-infektion.
  2. Närvaron av leverskador (enligt definition i a.) med AFP ≥ 400 ng/ml.
  3. Vävnadsbekräftelse.
• Biliär obstruktion för vilken ett galldrain eller -stent har placerats är berättigade, förutsatt att dräneringen eller stenten har funnits på plats i minst 10 dagar före den första dosen av crizotinib, och att leverfunktionen har stabiliserats enligt 2 mätningar kl. minst 5 dagars mellanrum som försätter patienten i samma leverdysfunktionsskikt som definieras i avsnitt 3.
• Förekomst av gliom och hjärnmetastaser endast om neurologiskt stabila och behandlade utan pågående behov av kortikosteroider i minst 2 veckor.
• All tidigare systemisk terapi (t.ex. kemoterapi, molekylärt riktade medel, immunterapi, etc.) eller större operationer måste ha genomförts i minst 30 dagar (eller enligt det lokala kravet, beroende på vilket som är längre), eller minst 5 halveringstider för läkemedel med en halveringstid på 6 dagar eller längre innan behandling med crizotinib påbörjas. All tidigare strålning (förutom palliativ) eller mindre operationer/ingrepp måste ha genomförts minst 2 veckor innan behandlingen med crizotinib påbörjas. Palliativ strålning (≤ 10 fraktioner) måste ha avslutats 48 timmar innan behandlingen med crizotinib påbörjas. All akut toxicitet måste ha återhämtat sig till grad ≤1 (förutom alopeci).
• Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] prestationsstatus 0-2.
• Adekvat organfunktion för patienter som får crizotinib-behandling enligt definitionen av följande kriterier:

Benmärgsfunktion

• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750/uL
• Trombocyter ≥ 30 000/uL
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (≥ 7,0 g/dL för hematologisk malignitet) Njurfunktion

• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller CrCl > 60 mL/min/1,73 m2 för patienter med serumkreatininnivåer över institutionellt 1,5 x ULN

  • Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i minst 28 dagar efter den sista dosen av tilldelad behandling. En patient är i fertil ålder om han/hon, enligt utredarens uppfattning, är biologiskt kapabel att skaffa barn och är sexuellt aktiv.

Exklusions kriterier:

• Obehandlade esofagusvaricer observerade i EGD- eller avbildningsstudier; dock är patienter med känd portal hypertoni och tecken på varicer i EGD- eller bildbehandlingsstudier som har genomgått lämplig behandling enligt indikation inom de senaste 6 månaderna (om tillämpligt) berättigade till inskrivning.
• Okontrollerad ascites som inte är stabil med medicinsk behandling (d.v.s. på diuretika och saltrestriktioner) som definieras genom att kräva terapeutisk paracentes mer än en gång var 4:e vecka.
• Episoder av leverencefalopati under de senaste 4 veckorna. Patienter med tidigare episoder av leverencefalopati som är kliniskt stabila på laktulos-, neomycin- och/eller xifaxanbehandling är tillåtna.
• Tidigare behandling med crizotinib.
• Ryggmärgskompression.
• Karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom
• Något av följande inom 6 månader före start av studiebehandling: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifera artär-bypasstransplantat eller cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemisk attack.
• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt.
• Pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Grad ≥ 2, okontrollerat förmaksflimmer av vilken grad som helst, eller ett genomsnitt av triplikat QTc-intervall >470 msek.
• Historik med omfattande spridd/bilateral eller känd närvaro av interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom, inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit och lungfibros, men inte tidigare tidigare strålningspneumonit.
• Aktiv hemolys eller tecken på gallsepsis.
• Gravida kvinnor; ammande kvinnor; män och kvinnor i fertil ålder; män och kvinnor i fertil ålder som inte använder högeffektivt preventivmedel eller inte går med på att fortsätta med högeffektivt preventivmedel i minst 28 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten; män och kvinnor i fertil ålder som inte använder två (2) högeffektiva preventivmetoder eller inte går med på att fortsätta med två (2) högeffektiva preventivmetoder i minst 28 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.
• Användning av läkemedel eller livsmedel som är kända starka CYP3A4-hämmare, inklusive men inte begränsat till atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, troleandomycin, voriconazol och grapefruktjuice.
• Användning av läkemedel som är kända starka CYP3A4-inducerare, inklusive men inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin och johannesört.
• Användning av läkemedel som är CYP3A4-substrat med snäva terapeutiska index, inklusive men inte begränsat till dihydroergotamin, ergotamin och pimozid.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska (kan inkludera svåra gastrointestinala tillstånd som kronisk diarré eller sårsjukdom) eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller kan störa tolkningen av studieresultaten och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för studieinträde.
• Patienter som tidigare genomgått en större gastrointestinal operation där en del av mag-tarmkanalen och/eller gallblåsan avlägsnades.